载脂蛋白E 基因的多态性与缺血性脑卒中的发生及其治疗效果的相关研究

赵泽宇，张 帆，赵建农

（1.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院神经外科，海南 海口 570311；2.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院脑血管病科，海南 海口 570311）

缺血性脑卒中疾病是最常见的卒中类型，该疾病对现阶段人类健康造成了一定的威胁，是造成中老年人神经功能障碍常见的原因，具有高发病率、高死亡率。结合WHO 机构有关研究数据，全球每年有近五百万民众死于该疾病［1］。缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS），颅内脑动脉出现粥样硬化为该病的主要发病机理，并因此出现狭窄、闭塞以及脑供血不足，继而诱发脑组织出现坏死情况，出现对应的神经系统方面的问题。随着人们对缺血性脑卒中疾病的深入研究，对其相关致病基因也有了更深一步的了解，其中载脂蛋白E（ApoE）基因型更是近期研究热点，被认为是与缺血性脑卒中发病相关性最高的基因，通过基因的多态性及受体介导途径影响着中枢神经系统的脂质代谢稳定、炎症情况、氧化应激情况等等，继而导致缺血性脑卒中；各个形式的ApoE 基因型通过影响脂质代谢以及血栓成分从而导致静脉溶栓、机械取栓等治疗效果具有差异性。

1 ApoE 基因多态性与缺血性脑卒中的相关研究

ApoE 为一类有着大量精氨酸元素的碱性蛋白，包含了299 个氨基酸残基元素，分子量级34145D，大部分位于血浆脂蛋白内部，更是参与了脂蛋白整个的转换过程以及代谢活动，使血液内的总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）进一步转运至外周组织起着关键性的作用。ApoE 兼具基因多态性，它是由ApoE3 等位基因单个碱基突变，导致其第112 位以及158 位的氨基酸出现异样，两位点均是半胱氨酸形式的组成了ApoE2，两位点都是精氨酸形式的组成了ApoE4，继 而 构 成 三 类 异 构 体：ApoE2（Cys112，Cys158）、ApoE3（Cys112，Arg158）、ApoE4（Arg112，Arg158）；六种基因型（ε2/ε2，ε2/ε3，ε2 /ε 4，ε3/ε3，ε3/ε4，ε4/ε4）［2］。相关研究表明，载脂蛋白E 基因型也活跃于缺血性脑卒中、冠状动脉粥样硬化性疾病以及老年痴呆等相关性疾病中［3］。

1.1 ApoE 基因的多态性与脂质代谢

血脂的主要成分包括TG 以及胆固醇。血脂异常则表示血清脂质代谢出现紊乱，即TC、TG 以及低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）等含量升高以及高密度脂蛋白（high density lipoproteins，HDL）等含量的进一步降低。ApoE 为LDL受体的配体，在脂蛋白的形成、转化以及代谢等方面均有ApoE 的参与，是目前影响机体血脂水平的关键遗传因素［4］。

因ApoE 的各种异构体与受体融合表现不一，其基因多态性对血脂水平的影响也具有差异性。诸多研究人员指出，E4 等位基因能够增加普通人群的胆固醇浓度，从而导致可能出现动脉粥样硬化的情况。相反，E2 等位基因能减少胆固醇的含量，效果为E4 提升胆固醇的2～3 倍左右。ApoE2 与LDL受体亲和力低，故带有ApoE2 的VLDL 残基自血浆内去除的速率降低，继而LDL 受体攀升，最后使得LDL-C 含量降低以及低胆固醇血症［5］。同时ApoE2 可降低膳食中脂肪的清除速度，增加了患者早期血管疾病发生的风险［6］。因此，ApoE2 虽然在一定程度上能降低血浆低密度脂蛋白水平，但同时也能一定程度上增加患者体内胆固醇的含量。ApoE4 等位基因编译的异构体分解代谢速度快，同时更可能与受体实现结合，导致肝脏内的ApoE 受体吸收大量的ε4 脂蛋白，提升TC 浓度；此外其可减少肝细胞表层的LDL 受体，减缓LDL 分解代谢，提高LDL 水平［7］；ApoE4 基因同血浆胆固醇代谢异常密切相关，同时可被应用于缺血性脑卒中疾病判断预后的指标［8］

1.2 ApoE 基因的多态性与动脉粥样硬化

缺血性脑卒中的致病机理即为颅内动脉粥样硬化［9］，同时脂质代谢异常又是动脉粥样硬化的主要前提，分析指出动脉粥样硬化的过程可以称作为血管损伤后的炎症反应过程，炎症反应全程参与了粥样硬化的产生以及演化。

动脉粥样硬化病变始于LDL 的局部累积，LDL通过黏附富含蛋白多糖的细胞外基质蛋白，被隔离在内皮下，并通过内皮通透性的改变、细胞间转运以及活性受体介导的胞移机制发生累积作用［10］。1987 年Kesaniemi 及其同事是第一个报告了ApoE E4 表型与肠道胆固醇吸收增加有关。ApoE4 与胆固醇、LDL、载脂蛋白B 含量提升有关，此类功能均会诱发动脉粥样硬化相关性问题；同时LDL 水平的升高可激活内皮细胞并建立炎症反应，最后促使巨噬细胞集聚以及动脉粥样硬化的构成［5］

除上述所描述关于脂质代谢影响动脉粥样硬化的形成外，有研究表明，不同ApoE 基因型患者其炎症因子的数量也不同，继而诱发不同程度的动脉粥样硬化问题，由此可能会对缺血性脑卒中疾病产生影响。相关研究人员分析ApoE 基因的多态特点以及颈动脉粥样硬化的关系中得出：不同的 ApoE基因组间超敏C 反应蛋白（Hs-CRP）、纤维蛋白原（FIB）以及白介素6（IL-6）的数值依据E2、E3、E4 的顺序逐渐上升，含E4 等位基因者体内的炎症因子有可能与TC，LDL-C 等共同参与并提升了颈动脉粥样硬化的程度。同样其它相关研究也得出了IL-6作为核心的初级炎症元素，能够推动激活巨噬细胞分化以及浸润，同时也可以进一步提升黏附成分以及其它细胞分子的表达，继而加剧炎症情况和导致组织的损害，由此进一步促使动脉粥样硬化的形成［11］。

由此可见，载脂蛋白E 基因的多态性通过作用于脂质转运、代谢，从而对血脂的浓度产生直接作用，导致了动脉粥样硬化的发生，从而引起了缺血性脑卒中。

2 ApoE 基因的多态性与治疗方式

临床过程中治疗缺血性脑卒中的核心理念即为缓解脑受损情况，恢复损害了的神经元，提高神经元寿命［12，13］，主要包括溶栓治疗、血管内治疗、降脂治疗等方式。ApoE 各基因型通过影响患者的血脂水平、血小板成分以及受体数量，从而使缺血性脑卒中患者治疗效果产生了差异性。

2.1 溶栓治疗

溶栓为现阶段临床干预缺血性脑卒中的典型方式，通常被视作是现阶段临床干预该疾病最为科学有效的药物治疗形式。溶栓干预主要是为患者提供必要的溶栓药，此类药剂的功能为推动以及加速血液内的血栓进一步的溶解，推动血液循环，并恢复血液的再通。溶栓干预有着一定的隐患，对脑部缺血周期较长的区域，如果再度使用这一治疗方式可能会导致脑出血的情况，故而于应用该治疗方式期间务必关注发病时间窗以及用药节点。

NINDS 研究机构相关研究中提到，急性缺血脑卒中爆发的3 h 之内给以rt-PA 静脉溶栓治疗能够非常好的改善患者的临床预后［14］。IST-3 及其Lees团队提出了一项针对9 个临床数据研究的总计6 756 例患者的meta 分析结果显示，就年纪高于80 岁的患者，发病时间窗于3～4.5 h 之内的给予静脉溶栓干预依旧有着较好的效果［15］。

溶栓药剂的主要功能为激发纤溶反应，推动纤溶酶原形成纤溶酶，从而分解血栓内的纤维蛋白多聚体，形成纤维蛋白降解产物，继而实现较好的溶栓效果。溶栓效果受多种因素影响，如年龄、性别、时间窗等。也有研究表明由于TC 水平过高会导致血液呈稠状，更有可能在血管壁中形成粥样斑块，如若斑块出现掉落以及破裂继而诱发血管出现拥堵，由此可能导致缺血性脑卒中疾病。李姗姗等［16］研究发现，高血脂的急性缺血性脑卒中患者其溶栓效果可受其影响。ApoE4 等位基因会进一步提升TC 浓度，提升LDL 的水平，由此导致血液中的粘稠性提高，从而导致溶栓的效果不理想。

出血转化为静脉溶栓后一类常见的并发疾病。主要是指脑卒中患者缺血位置血管再度恢复血流灌注以后，诱发梗死位置出现继发性出血的情况以及远隔位置出血，这也对脑卒中病患的预后造成了严重的影响。早期的血管再通、脑梗死周围侧支循环开放对于出血转化方面有着重要意义，同时也与患者的血压、血糖值、血脂含量等密切相关。施媛［17］等人通过研究218 例脑梗死患者，将其分为观察组（109 例 脑梗死出血转化的患者）、对照组（109例脑梗死未出现转化的患者），依次抽取静脉血并分析检测TG、LDL、HDL 等各项指标情况，通过统计学处理之后明确：观察组的TG、TC 以及LDL 等各项指标均要大于对照组，HDL 则小于对照组，差异具有统计学意义。其推测造成这种结果的原因可能是因为TC 以及LDL 提升了小动脉中膜以及内膜的厚度继而造成内膜功能的变化；HDL 能够将外周组织内的胆固醇运抵至肝脏予以代谢处理，使患者体内的胆固醇含量降低，优化血管内膜的功能状态，大大改善了动脉粥样硬化的问题。ApoE4 等位基因会提升TC 浓度，同时降低肝细胞表面的LDL 受体，提高LDL 水平，且TC 于循环中主要聚集在LDL 内，脂质积淀在动脉壁中的速率会由于低密度脂蛋白的升高而加速，高密度脂蛋白的降低导致诸多的胆固醇难以被运抵至肝脏进行代谢处理，导致血管内皮受损，内皮舒缩功能异样，自我调节水平下降。如若血管血流恢复之后，大量灌注存在出血可能。因此ApoE4 型的患者经溶栓后易发生出血转化，预后较差。

2.2 血管内介入治疗

急性缺血性脑卒中初期血管内介入干预为当前缺血性脑卒中急性阶段治疗的最有效方法，涵盖了动脉溶栓、机械取栓、血栓抽吸治疗等方法。

机械取栓又称机械血栓切除术，是急性缺血性卒中（AIS）患者进行血管内介入治疗的重要方法，把相应的支架送到血管被堵塞的部位，在局部释放支架，使血栓与支架形成完全结合，慢慢回撤支架，支架与血管会产生一个摩擦，通过支架使血管中间的吸附力，慢慢把血栓带出来，恢复大脑血运重建，减少致残率。对比以往的治疗机制，机械取栓兼具快速导通、低出血转化等优势。目前为止，此种治疗方法越来越多地在临床上应用，大量的病人因为机械取栓而改善症状，生活质量得以提高。对于部分急性前循环脑梗死的患者尤其是大脑前动脉、大脑中动脉闭塞的患者来说，机械取栓是目前临床上被广泛认可并应用的的标准治疗方式［18］机械取栓其预后影响要素为复杂多元的，和病人的年龄、既往的基础病症、病变区域、治疗时间、NIHSS 分数等等密切关联。

近年来有研究表明取栓的预后与血栓的成分也有相关性，血栓成分根据所含物质比例的差异性可以包含：富含红细胞形式及纤维蛋白/血小板的形式。前者的血栓有着较大的黏度以及可变特点，较小的弹性以及硬度水平，此类特质均能够提升病患的取栓有效性。而后者的血栓比前者有着更大的摩擦系数，由此可能会导致取栓期间的困难性进一步的攀升［19］。

根据ApoE 基因型及血小板的相关性的研究表明，基因型是ε4/ε4 的患者血小板数值最高，其因是载脂蛋白的E4 等位基因会提升脑血管的易感性、促使血小板集聚。E2 以及E3 等位基因也会诱发的血小板含量的提高，但是效果对比于E4 亚型而言更低。此外，就年纪高于60 岁的患者，可以分析出随着年龄的增大，ApoE 基因型血小板的含量越大，诱因或许为基于年纪的攀升，病患的各个组织处在持续性的衰弱过程，对病理状态的耐受性更低，更加无法和推动疾病发生发展的相关要素进行抗衡，故载ApoE 基因型E4 等位基因是患者血小板升高的因素，更是脑卒中发生发展推动的要素［20］。因此推测具有ApoE4 等位基因的患者其血栓成分使取栓的难度增加，从而导致机械取栓的效果不理想。

2.3 降脂治疗

改善血脂水平是目前临床治疗缺血性脑卒中的另一重要措施。现阶段，常规的降脂药即他汀类、叶酸类和抗氧化剂类等几种，其中他汀类药物的应用较为普遍广泛。羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶是合成胆固醇的限速酶，他汀类的药物可选择性抑制该限速酶，从而发挥关键作用，降低内源性胆固醇的形成，此外可刺激肝细胞膜外低密度脂蛋白受体数量的攀升，活性的增加，继而实现降脂功效［21］。他汀药物降脂的效果作用因受药物吸收、分布、代谢等因素的影响，从而具有个体差异性。处在细胞膜中的转运体具有基因多态性，进而进一步影响他汀药物疗效。

ApoE 是人类外源性胆固醇和内源性TG 的重要转运蛋白［22］，基因型的差异促使个体间降脂成效具有差异性。ApoE2 等位基因的患者应用他汀类药物降脂效果对比其余等位基因的患者更为突出［23］，2017 年，国内人群的相关研究指出，ApoEε3/ε3 基因型病人通过阿托伐他汀干预治疗之后的血脂含量降低情况远高于ε3/ε4 型患者。由此可见，ApoE2 的个体降脂情况远好于ApoE3 的个体，ApoE4 的个体则较差。造成这种结果的原因可能与不同基因型在细胞膜表面所含LDL 的受体数量不同所造成的。含他汀成分的药物为现阶段临床应用最为普遍的降脂药，由于治疗成效有着显著的个体差异性，故ApoE 基因型多态性分析能够预判患者对于他汀药物的耐受性以及药物的敏感性情况，支持临床科学的优化药物应用。

3 总结

ApoE 基因被视作是高脂蛋白血症和动脉粥样硬化性血管疾病的易感基因，与冠心病以及老年痴呆等疾病紧密关联。ApoE 基因可分为6 种基因型，其中Apo4 基因携带者未来患心脑血管病的风险要高于其他基因型，且其治疗效果不理想。及早地进行ApoE 的检测，做到及时预防疾病、推迟患病年龄、提高生活质量的作用。

所有作者声明不存在利益冲突关系。