术前血小板与淋巴细胞比值在上尿路尿路上皮癌患者中预后价值的Meta 分析

邵 渊，田锦明，王东文，3，吴 波2，

（1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院泌尿外科，山西 太原 030001；3.国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院泌尿外科，广东 深圳 518116）

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）是指发生于肾盂、肾盏、输尿管尿路上皮的一种较为少见的恶性肿瘤，约占所有尿路上皮癌的5%～10%［1］。尽管UTUC 的年发病率仅为2/10 万，但其具有较高侵袭性，诊断时高级别和局部晚期的患者比例较高［2］。当前，根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy，RNU）加膀胱袖 状 切 除 仍 然 是UTUC 的 标 准 治 疗 方 法［3，4］，但 高达20%～30%的患者在手术后会经历肿瘤的复发或癌症相关的死亡，预后较差［5，6］。目前，临床上常用的UTUC 预后模型主要基于包括临床分期、分级（基于活检或细胞学检查）、肿瘤部位等在内的术前预测因素，以及病理分期、分级（基于术后病理学检查）、手术切缘和淋巴血管浸润情况等术后预测因素［4，7，8］。然而，当前的预后模型准确性较低且预后价值有限，限制了其在UTUC 患者中的临床应用［9］。因此，为了指导临床决策以及改善UTUC 患者的预后，探索有效可靠的预后生物标志物显得尤为重要。

目前研究证实，肿瘤的发生、发展和预后不仅与患者临床病理因素相关，也与肿瘤相关的炎症反应密不可分［10，11］。因此，作为一种全身炎症反应生物标志物，多项研究证实术前外周血血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在其他实体癌症患者中的预后价值［12-14］。尽管UTUC 患者术前外周血PLR 的预后价值已经在多项研究中得以探讨，但这些研究受到样本量的限制并且缺乏统一确切的结论。因此，本研究通过对相关文献进行荟萃分析，以评估和阐明RNU 术前PLR 在UTUC 患者中的预后价值。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略和注册

本Meta 分析已经PROSPERO（International Prospective Register of Systematic Reviews）平台预先注册登记（编号CRD42020186645）。根据系统回顾和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）由两名研究员独立对PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、中 国 生 物 医学文献数据库、CNKI 和万方数据库中的文献进行全面检索，并手工检索检出文献的参考文献以防漏检。检索时间截止至2021 年5 月。英文数据库使用“upper tract urothelial carcinoma、upper urinary tract cancer、urothelial carcinoma、UTUC、platelet-to-lymphocyte ratio、platelet-lymphocyte ratio、PLR”作为关键词。中文数据库使用“血小板与淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、上尿路上皮癌、肾盂癌、输尿管癌、上尿路尿路上皮癌”作为关键词。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：（1）经术后病理学检查确诊为UTUC 的 患 者；（2）患 者 均 以RNU 为 主 要 治 疗 策略；（3）研究报告了UTUC 患者的临床结局指标，包括总体生存率（overall survival，OS）、癌症特异性生存率（cancer specific survival，CSS）、无疾病生存率（disease free survival，DFS）和无进展生存率（progression free survival，PFS）；（4）研究中直接报告或有足够的信息计算风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。

1.2.2 排除标准：（1）综述、评论、会议文献及样本量少于100 例患者的研究；（2）重复的研究或数据；（3）文献资料不全，缺乏足够的研究数据；（4）没有报告临床结局。

1.3 文献资料提取与质量评价

两名研究人员分别从纳入的文献中提取以下内容：第一作者、发表年份、研究所在国家、研究设计、研究时间、患者数量、患者年龄、治疗方案、PLR临界值、随访时间及研究评估的临床结局指标等。因本研究所纳入的文献均为非随机对照研究，故采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）从选择、可比性和结局3 方面对纳入的文献进行质量评价［15］。总分为9 分，≥6 分为高质量研究。通过讨论协商解决所有分歧。

1.4 统计学处理

使用Stata 12.0 和RevMan 5.3 软件对相关数据进行荟萃分析。本次Meta 分析的主要终点是UTUC 患者的OS、CSS、DFS 和PFS。使用HR作及95%CI作为合并效应量。应用Cochran’s Q 检验和HigginsI2值评估各研究间的异质性，并根据结果选用相应的效应模型。若P≥0.10 或I2＜50%，表明研究间无统计学异质性，选用固定效应模型；反之则提示研究间具有统计学异质性，选用随机效应模型进行荟萃分析，并谨慎解释结果。通过依次排除每项研究进行敏感性分析以评估研究结果是否稳定。根据漏斗图及Egger 检验结果评判发表偏倚。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略初检共获得相关文献979 篇，去除重复文献79 篇。通过阅读文献标题、摘要及全文后，根据本研究的纳入及排除标准，最终纳入10 篇文献［16-25］，均为英文文献。具体筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature Screening flow chart

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

表1 总结了纳入文献的详细特征及UTUC 患者信息。总体而言，10 项研究共包含了3 287 例上尿路尿路上皮癌患者。所有10 项研究均为回顾性设计，发表于2016 年～2020 年。其中，6 项研究基于中国人群，共包含1 670 例中国UTUC 患者。有5项研究的临床终 点包括OS［16，17，19，22，24］，8 项研究的临床 终 点 包 括CSS［16-20，22-24］，6 项 研 究 的 临 床 终 点 包 括DFS［16，18-20，23，25］，3 项 研 究 的 临 床 终 点 包 括PFS［17，21，25］。PLR 临 界 值 范 围 为126.8～241.2。总体NOS 评分为6～8 分，表明纳入的文献研究具有较高质量。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 PLR 与UTUC 患者术后总体生存率的关系 综合纳入文献，共有5 项研究探讨了术前PLR 对于患者 术 后OS 的 预 测 价 值［16，17，19，22，24］，涉 及UTUC 患 者1 597 例。异质性分析结果表明各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.63），选用固定效应模型进行Meta 分析（图2）。分析结果显示，RNU 术前PLR的增高与患者术后OS 的降低密切相关［HR=1.51，95%CI（1.17～1.94），P=0.001］。敏感性分析结果显示OS 合并HR值为1.44～1.64，提示合并结果的趋势未发生明显变化（表2）。

图2 上尿路尿路上皮癌患者术前PLR 与术后总体生存率的Meta 分析森林图Fig 2 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and OS in UTUC patients treated with RNU

2.3.2 PLR 与UTUC 患者术后癌症特异性生存率的关系 综合纳入文献，共有8 项研究探讨了术前PLR对 于 患 者 术 后CSS 的 预 测 价 值［16-20，22-24］，涉 及3 034例UTUC 患者。异质性分析结果表明各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.59），选用固定效应模型进行Meta 分析（图3）。分析结果显示，RNU 术前PLR 的增高与患者术后CSS 的降低密切相关［HR=1.52，95%CI（1.21～1.90），P＜0.001］。敏 感 性分析结果显示CSS 合并HR值为1.41～1.61，提示数据结果较为稳定可靠（表2）。

图3 上尿路尿路上皮癌患者术前PLR 与术后癌症特异性生存率的Meta 分析森林图Fig 3 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and CSS in UTUC patients treated with RNU

2.3.3 PLR 与UTUC 患者术后无疾病生存率的关系综合纳入文献，共有6 项研究探讨了术前PLR 对于患者术后DFS 的预测价值［16，18-20，23，25］，涉及UTUC 患者2 089 例。异质性分析结果表明各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.71），选用固定效应模型进行Meta 分 析（图4）。分 析 结 果 显 示，RNU 术 前PLR 的增高与患者术后DFS 的降低密切相关（HR=1.32，95%CI1.12～1.56，P=0.001）。敏感性分析结果提示DFS 合并HR值为1.29～1.35，异质性无变化，证明了合并结果的稳定性（表2）。

图4 上尿路尿路上皮癌患者术前PLR 与术后无疾病生存率的Meta 分析森林图Fig 4 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and DFS in UTUC patients treated with RNU

2.3.4 PLR 与UTUC 患者术后无进展生存率的关系综合纳入文献，共有3 项研究探讨了术前PLR 对于患 者 术 后PFS 的 预 测 价 值［17，21，25］，涉 及677 例UTUC 患者。异质性分析结果表明各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.73），选用固定效应模型进行Meta 分析（图5）。分析结果显示，RNU 术前PLR 的增高与患者术后PFS 的降低密切相关［HR=1.88，95%CI（1.41-2.52），P＜0.001］。敏感性分析结果提示PFS 合并HR值为1.80～2.21，异质性无明显变化（表2）。

图5 上尿路尿路上皮癌患者术前PLR 与术后无进展生存率的Meta 分析森林图Fig 5 Forest plots of included studies evaluating the association between PLR and PFS in UTUC patients treated with RNU

表2 根治性肾输尿管切除术前PLR 预后价值的敏感性分析结果Tab 2 Sensitivity analysis for PLR in UTUC patients

2.4 发表偏倚

漏斗图显示OS、CSS、DFS 和PFS 的纳入研究分布在基线两侧，左右大致对称。Egger’s 检验结果 显 示，OS（P=0.06）、CSS（P=0.31）、DFS（P=0.87）和PFS（P=0.20）研究间无显著发表偏倚。

图6 发表偏倚漏斗图Fig 6 Funnel plots of publication bias

3 讨论

近年来的研究证据表明，肿瘤微环境中的炎症效应是人类癌症发生、进展和转移过程中的重要组成部分［11，26-28］。而人体对恶性肿瘤的免疫反应可能会导致外周血液中淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞或血小板水平的改变。已有研究报道，包括PLR在内的炎症相关反应标志物是多种恶性肿瘤患者预后不良的危险因素［14，29，30］。

PLR 在肿瘤患者中具有预后价值的确切机制尚不清楚，潜在的作用机制可能与血小板和淋巴细胞的功能有关。血小板普遍被认为是为在生理止血过程中的关键部分之一。然而，不断有学者深入研究探索其在癌症进展中的作用。研究证实，血小板不仅可以促进肿瘤细胞免疫逃逸，还可以释放包括前列腺素 E2 和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factors，PDGF）在内的细胞因子，促进肿瘤细胞的上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），而EMT被认为是肿瘤转移过程中关键的部分之一［31，32］。此外，肿瘤细胞通过分泌包括血栓素A2 等在内的血小板激动剂诱导血小板活化，而活化的血小板作为炎症反应的参与者，不仅可以促进肿瘤细胞免疫逃逸，并且可以通过覆盖肿瘤细胞来提高肿瘤细胞存活率，进一步促进肿瘤的生长和发展［10，33］。相比之下，淋巴细胞反映了细胞介导的免疫反应［30，34］。肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。Gooden 等学者的研究表明，高水平的肿瘤淋巴细胞浸润影响着癌症患者的预后［35］。而外周血中淋巴细胞计数的减少，削弱了机体的免疫应答能力，导致免疫耐受及宿主免疫监视功能降低，进而引起肿瘤患者的生存率较差［35］。因此，从理论上来讲，PLR 的升高不仅代表了恶性肿瘤患者体内更强烈的炎症反应，还反映了细胞介导的免疫功能受损，从而为PLR 能够预测肿瘤患者的预后提供了理论基础。

肿瘤生物标记物在诊断、治疗和预测患者临床结局等方面有多种应用，并有助于指导临床决策。目前，临床上常用的UTUC 患者预后模型主要基于包括肿瘤分期、肿瘤部位等在内的术前预测因素，以及病理分期、肿瘤分级、淋巴血管浸润情况等术后预测因素［4］。根据最新的欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）指南，仅术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值被推荐为UTUC 患者的生物标志物及术前危险因素［4］。尽管UTUC 患者术前PLR 的预后价值已被多项研究评估，但尚缺乏严格并确切的结论。

因此，本Meta 分析通过对3 287 例UTUC 患者进行荟萃分析，分析和总结现有证据。研究结果显示，RNU 术前PLR 的升高与UTUC 患者术后较差的OS、CSS、DFS 及PFS 相关。并且稳定的敏感性分析结果进一步验证了PLR 对UTUC 患者术后临床结局的预测价值。因此，PLR 可以协助泌尿外科医师判断UTUC 患者的预后，并有助于为UTUC患者制定个性化的治疗方案以及随访计划。在制定治疗策略阶段，PLR 与肿瘤临床分期等因素结合将有利于对患者进行危险分层。对于低危的UTUC 患者，保留肾脏手术可以作为其主要的治疗方案，从而保护患者肾功能以及避免根治性手术带来的并发症。对于高危的UTUC 患者，在RNU 的基础上进行淋巴结清扫或膀胱灌注化疗，以此最大限度地避免肿瘤的复发以及改善患者的预后［4］。此外，PLR 与肿瘤分级、淋巴结转移、手术切缘等术后预后指标相结合，将有助于更加精确地预测UTUC患者的临床结局，进而为潜在预后不良的患者制定更加严格的随访计划。总而言之，在诊断、治疗和随访的不同阶段，PLR 将会提高当前预后模型的准确性，并有助于指导并制定个性化的临床策略。

尽管本研究纳入的各项文献间未发现明显的异质性和显著的发表偏倚，但仍存在如下局限性。首先，纳入的10 项研究均为回顾性研究，可能造成结论的证据等级较低。其次，本研究虽然检索了中文数据库，但并未有中文文献符合纳入标准，并且纳入文献的研究对象大多基于亚洲人群，故存在一定的选择偏倚。最后，本研究未探讨外周血PLR 在接受靶向治疗或免疫治疗的UTUC 患者中的预后价值。因此，需要进一步研究这种预后标志物与转移性UTUC 患者预后之间的关系。

综上所述，本荟萃分析表明，升高的术前PLR与UTUC 患者术后的预后不良密切相关。作为一种非侵入性、计算简单、易于获取的标志物，PLR 可以预测UTUC 患者RNU 术后的生存率。但仍需要更多的前瞻性、多中心、大样本的研究以进一步验证本研究的结论。

作者贡献度说明：

邵渊：进行文章的构思与设计，数据整理，撰写论文，对文章整体负责；邵渊、田锦明、王东文：进行数据收集、数据分析、统计分析和结果的解释；邵渊、吴波：进行论文的修订；吴波：负责文章的质量控制及审校。

所有作者声明不存在利益冲突关系。