ADAM17靶点与恶性肿瘤的研究进展

黄文琦，孙思涵，朱日华，陆鸿远

(1.中国医科大学-英国贝尔法斯特女王大学联合学院，沈阳 110122；2.中国医科大学 药学院，沈阳 110122)

解整合素金素蛋白酶ADAM 17 (a disintegrin and metalloproteinase17, ADAM17)是一种存在于细胞膜表面的多功能糖蛋白，又被称为肿瘤坏死因子α转换酶(TACE)，在机体内的主要生物功能是剪切各种跨膜蛋白的外结构域，进一步激活该蛋白的活性。Black等人发现了AMAD17的存在，并证明了ADAM17在包括大脑、心脏、肾脏和骨骼肌在内的组织中广泛表达[1]。ADAM17与癌症的发生发展息息相关，一方面，ADAM17可以通过剪切多种跨膜蛋白的外结构域，使脱落后的外结构域与相应受体结合，激活调控信号的通路[2]。另一方面，ADAM17可以降解细胞基底膜和细胞外基质，当肿瘤细胞侵袭和转移时，ADAM17通常会出现表达上调等现象[3]。

本研究对ADAM17的结构、性质以及其在肿瘤发生发展过程中所起到的作用进行综述，为肿瘤靶向治疗和精准治疗提供新的思路，为研发靶向ADAM17抑制剂提供理论依据。

1 ADAM17的结构和性质

ADAM17属于去整合素金属蛋白酶(ADAMs)家族，主要参与细胞膜蛋白的胞外域脱落。ADAM17包含四个结构域，即前端(前结构域)、催化域、去整合素结构域和细胞质结构域。下面分别介绍这四个结构域。

前结构域是ADAM酶初始抑制环节的关键位置，其前结构域的蛋白水解切割是ADAM17活化所必需的[4-5]。被分离的前结构域能抑制ADAMs的蛋白水解过程，是ADAMs活化的有效和选择性抑制部位[6]。前结构域的缺失破坏了蛋白质的蛋白水解活性，而其过表达后TNF-α的分泌会被抑制。

ADAM17的催化结构域或金属酶结构域主要负责锌结合和肽键的切割，有两个高度保守且相邻的半胱氨酸巯基序列，这些序列是蛋白质巯基-二硫键交换的靶标[7]。各种膜结合蛋白的加工严重依赖于催化域。

ADAM17的去整合素结构域可竞争性抑制整合素的功能。去整合素是一个富含半胱氨酸的小肽家族，可与整合素结合。有研究表明，ADAM17能与α5β1整合素在Hela细胞中形成共定位结合[8]。去整合素和整联蛋白的结合介导自身和邻近细胞的细胞黏附，激活各种受体并启动几种细胞信号通路[9]。

胞质结构域氨基末端氨基酸的缺乏增加了ADAM17介导TNF-α释放的活性，该跨膜区对于TNF-α的切割是必需的。胞质结构域对于整合素-去整合素结合介导的信号通路和其他信号、细胞外调节激酶和蛋白激酶B放大级联反应的激活至关重要[10]。

2 ADAM17与部分恶性肿瘤的关系

作为一种人类活性内肽酶，ADAM17在人体组织中广泛表达并通过激活TNF-α来刺激免疫和炎症反应，随后通过内吞作用被分解[11]。ADAM17在许多恶性肿瘤中存在过度激活或过度表达的情况，包括结肠癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌和乳腺癌等[12-15]。ADAM17参与许多疾病的产生、发展以及发病过程，我们将针对ADAM17与部分恶性肿瘤的关系展开讨论。

2.1 ADAM17与结肠癌

ADAM17是EGFR信号通路的重要组成部分。在对结肠癌患者的化疗中，KRAS突变的结肠癌患者体内的ADAM17能够诱导生长因子(EGF)脱落，增强治疗效果。在没有 ADAM17(EGFR 配体加工的主要蛋白酶)的情况下，结肠癌的发生率在很大程度上被降低了。说明干扰ADAM17表达可阻抑EGFR-AKT通路的激活，进而逆转结肠癌细胞对西妥昔单抗的耐药[16]。FHL2在调节ADAM17和肿瘤转移方面具有一定的潜力，FHL2不仅参与ADAM17相关信号的通路，还直接影响ADAM17的合成[17]。

2.2 ADAM17与食管鳞状细胞癌

ADAM-17及其mRNA在食管鳞状细胞癌中高度表达，ADAM17水平、淋巴结转移、TNM阶段和EGFR蛋白表达共同作为食管鳞状细胞癌的预后指标，直接参与食管鳞状细胞癌的病理发展过程[18]。除了参与EGFR信号通路外，ADAM17还参与胶原蛋白V、Ⅶ、X和明胶的蛋白水解以及细胞表面某些整合素的释放[19]。ADAM17 激活的 NF-κB p65 信号通路正向反馈提高 ADAM17 的表达水平，促进食管鳞状细胞癌的发生发展[20]。

2.3 ADAM17与非小细胞肺癌

EGFR的配体跨膜区域只有被ADAM17剪切后才能与受体结合进而激活EGFR[21]。Notch1能够增强非小细胞肺癌中的EGFR表达并激活ERK的依赖性，而ADAM17是Notch1受体蛋白水解所必需的，提示ADAM17在非小细胞肺癌的发生发展过程中起关键作用[22]。

2.4 ADAM17与胃癌

ADAM17作为预后的潜力标志物，对于胃癌患者高水平的ADAM17与较差的预后相关[23]。

2.5 ADAM17与乳腺癌

ADAM17参与乳腺癌的发生和发展过程，其高表达将促进乳腺癌的转移和侵袭，且ADAM17 的mRNA在乳腺癌组织中的表达与淋巴结转移的数量呈正相关。EGFR配体双调蛋白 (AREG) 是乳腺癌中雌激素受体信号传导的关键增殖效应物，主要由 TACE/ADAM17 蛋白水解以释放可溶性 EGFR 配体来发挥作用[24]。ADAM17还可能有增加乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药性或加快这一进程[25]。在其他恶性肿瘤中，如脑胶质瘤和肝癌中也有ADAM17过表达的相关报道[26]。

3 结束语

一切实体肿瘤的发生和发展进程中都有ADAM17参与，在结肠癌、胃癌和乳腺癌中都存在过表达现象。ADAM17的表达水平与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭以及患者的预后情况关系密切，因此未来ADAM17将可能成为恶性肿瘤的新诊断分子标记物和独立预后指标，研发针对ADAM17或ADAM17蛋白前结构域的特异性抗体已成为肿瘤治疗的重要研究方向。