血管衰老的发生机制及干预策略的研究进展

张 舒

(广西中医药大学，南宁 530200)

衰老是机体组织结构、生理功能和心理行为随着年龄增长而出现的退行性变化，而随着我国人口老龄化，如何延缓或减少衰老及与衰老相关疾病的发生已成为亟待解决的问题。血管衰老是各种老年慢性疾病的病理生理基础，与各种心脑血管疾病的发生发展密切相关，如高血压、冠心病、主动脉瘤、脑卒中等。研究血管衰老的发生机制有助于充分了解血管在衰老过程中所发生的病理生理变化，以寻找血管衰老进程中的重要靶点，有效干预血管衰老进程。本研究将从血管衰老的发生机制出发，探讨血管衰老的干预策略，旨在为血管衰老相关疾病的防治提供参考。

1 血管衰老的发生机制

1.1 氧化应激与内皮功能障碍

线粒体产生的活性氧和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化增加，可引起内皮功能障碍，加剧大动脉硬化。氧化应激影响血管功能的机制有很多，如氧化关键蛋白或诱导氧化还原敏感的转录因子，内皮来源的一氧化氮活性下降是其中最重要的机制。一氧化氮的抗炎、抗血栓和抗白细胞黏附功能强大，其生物活性一旦下降就会出现内皮舒张功能减弱、血管收缩增强和组织灌注异常、促进动脉粥样硬化、加速血管老化[1]。过氧亚硝酸盐是血管氧化应激过程中产生的一种高反应性氧化剂，可以通过一系列作用机制促进血管老化，如直接的细胞毒作用、激活炎症通路等，尤其是激活包括核转录因子κB在内的炎症相关细胞信号通路，可进一步促进血管的衰老[2]。

1.2 炎症与血管衰老

衰老过程中的一个显著变化是出现慢性、无菌性炎症。在哺乳动物的衰老过程中，随着年龄增加，其血管内皮细胞和平滑肌细胞促炎的相关基因表达会出现上调，包括炎症相关的趋化因子、黏附分子以及白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子[3]，当血管壁处于促炎微环境中就容易造成细胞凋亡，引起血管功能障碍。炎症可通过多种机制促进血管衰老,炎症与氧化应激之间也存在重要的相互作用[4]。

1.3 肾素-血管紧张素系统

抑制血管紧张素转换酶的活性可延长动物的寿命，提示这类酶可能参与了衰老过程的调节[5]。RAS的上调在血管老化中发挥了重要作用，可引起大动脉内膜增厚和重塑。将血管紧张素Ⅱ输注到幼年大鼠体内，可促进血管老化样改变，引起颈动脉中膜增厚[6]。抑制RAS活性可降低老年动物和老年人的动脉僵硬度，而不受血压变化的影响[7]。血管壁RAS的上调可能会促进慢性血管炎症和氧化应激，增强血管对损伤的反应，并使血管壁更容易发生动脉粥样硬化。有研究发现，醛固酮可促进血管结构和功能改变，包括炎症反应和病理性重塑。血管平滑肌细胞中的醛固酮和盐皮质激素受体信号通路失调可能与年龄相关的血管重塑有关[8]。

1.4 细胞衰老

细胞衰老是血管衰老的机制之一。内源性和外源性因素如活性氧、DNA损伤、端粒功能失调和旁分泌信号等可刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞永久地退出细胞周期，并发生表型改变。复制性衰老对于血管内皮的再生和血管生成能力的损害有重要的影响。在辐射诱导的衰老小鼠模型中，神经系统血管中的细胞衰老与脑血管功能障碍和衰老表型的出现相关[9]。在低密度脂蛋白受体缺陷小鼠中发现，其动脉粥样硬化斑块中存在衰老细胞，而且衰老细胞可以通过旁分泌方式促进动脉粥样硬化，并通过增加基质金属蛋白酶降解弹性纤维，使斑块纤维帽变薄，加剧斑块的不稳定性，而应用遗传学和药理学方法去除衰老细胞，可使动脉粥样硬化斑块缩小，数量减少[10]。

1.5 内皮祖细胞衰竭

衰老可能通过影响促进细胞增殖、迁移的因子生成，促进炎症反应和氧化应激，激活RAS系统等方式使内皮祖细胞的功能受损。从幼年小鼠体内分离的骨髓来源的祖细胞可抑制ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展，而分离自老年小鼠的祖细胞则无此作用[11]，提示内皮祖细胞对于动脉粥样硬化的预防作用。

1.6 自噬

研究发现自噬与血管衰老密切相关。给老年小鼠补充自噬增强剂可减轻氧化应激和炎症反应，逆转衰老相关的血管功能障碍[12]。血管平滑肌细胞的自噬也与血管衰老相关。在小鼠血管平滑肌细胞中敲除了自噬相关基因Atg7可加速应激诱导的过早衰老，而敲除了该基因的小鼠也出现了胶原沉积增加、核肥大等典型的细胞衰老表现，提示血管平滑肌细胞自噬缺陷会加速血管衰老[13]。

2 血管衰老的干预策略

2.1 抗炎治疗

血管老化以慢性血管炎症为特征，尤与TNF-α表达失调有关。 作为其他炎症细胞因子、趋化因子、黏附分子和血管壁氧化还原的主要调节因子，TNF-α是动脉粥样硬化过程的关键参与者。在动物实验中发现抗TNF-α治疗(如依那西普可与TNF-α结合并使其失活)发挥多方面的血管保护作用，包括内皮细胞凋亡的显著减少，NAD(P)H氧化酶的下调和内皮功能的改善[14]。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)通路抑制剂也可能成为一种改善衰老相关心血管功能障碍的新型治疗靶点。PARP-1属于DNA损伤修复系统，过氧亚硝酸盐介导的DNA链损伤随衰老而增加，PARP-1催化活性也相应增加。PARP-1激活参与各种炎症相关基因的转录调节过程。PARP-1过度活化促进衰老过程中的血管功能障碍，抑制PARP-1活化，可能会在衰老过程中产生心血管保护作用[15]。

2.2 运动

规律运动对促进健康和延年益寿大有裨益，也可以减少心血管疾病的风险。规律进行中等体力活动的男性，其死亡风险减少约1/3，卒中发生率显著降低[16]。运动对血管的保护机制来自多个方面，主要体现在通过增加一氧化氮活性和减轻氧化应激来改善内皮功能[17]。运动改善内皮功能的机制包括增加剪切应力，调节内皮细胞中的基因表达。定期有氧运动的其他血管保护作用还包括改善全身代谢，如提高胰岛素敏感性，减少高脂血症。

2.3 热量限制

热量限制预防血管衰老的分子机制包括增加一氧化氮生物活性，改善衰老动物和人类的内皮功能，减少增龄相关的氧化应激。热量限制可减少衰老大鼠血管中NF-κB的生成，也可以抑制其他促炎信号通路，包括JNK、P38的激活[18]。在人群观察性研究中发现，热量限制可降低CRP和TNF-α水平[19]，提示热量限制可能减轻人体的炎症反应。

2.4 药物治疗

(1)控制危险因素药物：控制高血压、高血脂、糖尿病等危险因素有助于延缓血管衰老，一些用于治疗危险因素的传统药物也可以提高血管的顺应性，改善血管功能，延缓血管衰老。降压药物如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂，可以降低动脉僵硬度、增加血管弹性；他汀类的降脂药物具有抗氧化、抗炎的作用，也可以发挥抗血管衰老作用；降糖药物二甲双胍、噻唑烷二酮类药物有促进内皮型一氧化氮合酶活化、抗炎、改善血管功能的作用[20]。(2)改善内皮功能药物：前列腺素类药物可以扩张微循环，改善血管内皮功能，延缓血管衰老。贝前列素钠可通过增加内皮型一氧化氮合酶合成，提高一氧化氮水平，改善血管的舒张功能，还可抑制血管平滑肌的增殖与迁移，降低血管僵硬度。在血管内皮受损状态下，适当补充一氧化氮或一氧化氮前体物，增加一氧化氮含量，促进血管内皮损伤的恢复。如左旋精氨酸可作为内皮型一氧化氮合酶的底物，在体内转化成一氧化氮，可改善衰老血管内皮功能和血管顺应性[20]。(3)白藜芦醇：体外实验发现，白藜芦醇介导血管保护的分子机制涉及直接抑制NF-κB，上调内皮型一氧化氮合酶和抗氧化酶，诱导线粒体生物合成，预防氧化应激诱导的细胞凋亡等[21]。流行病学研究发现，地中海饮食富含白藜芦醇，与心血管疾病风险降低相关。(4)中医药：芦丁、黄芩苷等可通过抑制血管平滑肌细胞增殖和凋亡、抑制内皮细胞衰老、改善血管衰老[22-23]，血管抗衰方(人参、三七)可抑制炎症反应，改善TNF-α诱导的内皮细胞衰老，降低血管僵硬度，改善内皮舒缩功能[24]。中医药具有多靶点、多途径的优势，研究防治血管衰老的有效中医药疗法，可为血管衰老及相关疾病的防治提供新的思路。