老年男性2 型糖尿病患者目标范围内时间与长期血糖变异性的关系研究

方福生，刘星宇，闫双通，王宁，李春霖*，田慧

随着动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术在糖尿病领域的广泛应用，目标范围内时间（time in range，TIR）作为血糖管理的新型指标，可以更为全面地反映短期血糖控制情况，且具有简单、直观的特点，目前已得到领域内的广泛关注［1］。已有研究发现，TIR 与糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈线性相关，并可以反映短期血糖波动情况［2］。但TIR 是否与长期血糖变异性相关，目前尚不清楚。本研究通过对行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者进行长期随访，探讨老年男性2 型糖尿病患者TIR 与长期HbA1c变异性的关系，从而为将TIR 作为老年糖尿病人群的血糖管理指标提供更多证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2007 年1 月至2011 年1 月在解放军总医院第二医学中心住院行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者200 例。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）男性；（3）符合1999 年世界卫生组织（WHO）发布的糖尿病诊断标准［3］；（4）行CGM 前1 个月接受稳定的降糖治疗。排除标准：（1）其他类型糖尿病患者；（2）服用糖皮质激素或其他可能影响糖代谢药物者；（3）严重肝肾功能不全者。本研究经解放军总医院伦理委员会审批（审批号：S2015-038-01），研究方案符合《赫尔辛基宣言》，所有受试者对研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 制定统一的信息调查表，回顾性收集纳入患者的基线资料。（1）一般资料，包括：年龄、身高、体质量、糖尿病病程、血压、服药情况等，并计算BMI。（2）实验室检测指标，包括：空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG），采用全自动生化分析仪经葡萄糖氧化酶法测定；HbA1c，采用Variant Ⅱ检测仪经高效液相色谱分析法测定；总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），采用全自动生化分析仪经酶法测定。（3）CGM 参数：采用美敦力动态血糖检测仪（MMT-7102）对纳入患者进行连续3 d 的血糖监测，取完整的两个 24 h CGM 数 据， 计 算 平 均 血 糖 波 动 幅 度（mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE）、血糖变异系数、TIR。将TIR 定义为24 h 内葡萄糖在3.9～10.0 mmol/L 的时间百分比。根据患者的基线TIR 水平，参考既往研究结果，将纳入患者分为TIR ≥85%组和TIR＜85%组［4］。

1.2.2 随访 所有患者随访至2021 年11 月，平均随访时间为（12.5±1.1）年。随访期间，未对患者进行任何干预，患者可继续在医疗机构接受常规医疗服务。收集患者随访过程中所有的HbA1c数据，数据经电子病历系统证实。根据患者基线、随访期间的所有HbA1c检测值，计算HbA1c变异系数、HbA1c变异性评分（HbA1cvariability score，HVS）。HbA1c变异系数=标准差÷平均值×100%；HVS=相邻HbA1c差异≥0.5%的次数÷相邻HbA1c比较的次数×100［5］。以随访期间的HbA1c变异系数、HVS 判定患者的长期HbA1c变异性。

1.3 统计学方法 采用Excel 表格对数据进行整理，采用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；TIR 与长期HbA1c变异性指标的相关性分析采用Pearson相关分析；TIR 对长期HbA1c变异性指标的影响采用单因素和多因素线性回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 200 例老年男性2 型糖尿病患者中，TIR＜85%组59 例（29.5%）、TIR ≥85%组141 例（70.5%）。两组患者基线年龄、BMI、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbA1c、MAGE、血糖变异系数、使用胰岛素治疗者占比比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；基线收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C、HDL-C、服用二甲双胍者占比、服用磺胺类药物者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Baseline clinical characteristics of participants with TIR＜85% and those with TIR ≥85%

2.2 两组患者随访期间HbA1c检测次数及长期变异性指标比较 两组患者HbA1c检测次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；HbA1c均值、HbA1c变异系数、HVS比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者随访期间HbA1c检测次数及长期变异性指标比较（±s）Table 2 Comparison of HbA1c detection times and HbA1c variability indices between two groups during the follow-up

表2 两组患者随访期间HbA1c检测次数及长期变异性指标比较（±s）Table 2 Comparison of HbA1c detection times and HbA1c variability indices between two groups during the follow-up

注：HVS=HbA1c 变异性评分

组别 例数 HbA1c 检测次数（次）HbA1c 均值（%）HbA1c 变异系数（%）HVS（分）TIR＜85% 59 2.3±1.0 7.4±0.6 9.7±3.8 48.7±20.4 TIR ≥85% 141 2.5±1.2 6.9±0.8 8.2±4.5 32.5±20.8 t 值 0.925 -4.980 -2.207 -5.037 P 值 0.356 ＜0.001 0.028 ＜0.001

2.3 TIR 与长期HbA1c变异性指标的相关性分析 Pearson 相关分析结果显示，TIR 与HbA1c均值（r=-0.395，P＜0.001）、HbA1c变 异 系 数（r=-0.239，P＜0.001）、HVS（r=-0.400，P＜0.001）显线性负相关。

2.4 TIR 对长期HbA1c变异性影响的线性回归分析 分别以HbA1c均值、HbA1c变异系数、HVS 为因变量，以TIR 为自变量。单因素线性回归分析结果显示，TIR 对HbA1c均值、HbA1c变异系数、HVS 有影响〔b（95%CI）分 别 为-0.02（-0.03，-0.01）、-0.06（-0.10，-0.03）、 -0.55（-0.72，-0.37），P＜0.05〕；调整年龄、BMI、糖尿病病程、FPG、MAGE、使用胰岛素情况后，多元线性回归分析结果显示，TIR 对HbA1c均值、HbA1c变异系数、HVS 有影响〔b（95%CI）分别为-0.01（-0.02，0.00）、-0.07（-0.12，-0.03）、-0.44（-0.67，-0.21），P＜0.05〕，见表3。

表3 TIR 对长期HbA1c 变异性影响的线性回归分析Table 3 Multiple linear regression analysis of the influence of TIR on long-term HbA1c variability

2.5 敏感性分析 随访期间，死亡90 例（45.0%）、失访7 例（3.5%）。剔除死亡及失访受试者后，TIR 对长期HbA1c变异性的影响〔b（95%CI）〕与未剔除的数据分析结果基本一致，TIR 仍对HVS 有影响〔b（95%CI）=-0.41（-0.77，-0.04），P＜0.05〕，而对HbA1c均值、HbA1c变异系数无影响（P＞0.05），见表4。

表4 剔除死亡及失访受试者后TIR 对长期HbA1c 变异性影响的线性回归分析Table 4 Multiple linear regression analysis of the relationship of TIR and long-term HbA1c variability in the participants after removing the deceased and missing cases

3 讨论

目前研究发现，TIR 与糖尿病慢性并发症密切相关。TIR 与糖尿病视网膜病变的患病率及严重程度相关，TIR 越低、血糖波动越明显的患者，视网膜病变越严 重［6］。MALAHI 等［7］发现，TIR 与1 型糖尿病患者的微血管并发症发生情况相关，而血糖波动与微血管并发症无关。LU 等［8］对2 型糖尿病患者平均随访6.9 年，发现TIR 与全因死亡风险、心血管死亡风险增加明显相关。2017 年CGM 临床应用国际专家共识推荐将TIR 作为CGM 报告的主要指标之一，2020 年美国糖尿病学会推荐将TIR 作为糖尿病患者血糖管理的指标［9］。TIR与其他血糖控制情况评价指标密切相关。VIGERSKY 等［2］对18 项随机对照研究进行综述，发现糖尿病患者的TIR 与HbA1c水平呈线性负相关（r=-0.84，R2=0.71）。BECK 等［10］对4 项随机对照研究进行综述，发现1 型糖尿病患者TIR 与平均血糖水平呈高度相关、与HbA1c水平呈中度相关，且TIR 与短期血糖波动指标MAGE、变异系数密切相关［11］。然而，目前缺乏TIR 与长期血糖变异性相关性分析的研究。本研究受试者血糖控制相对稳定，依据既往研究，选择TIR＞85%为血糖控制优的切点［4］，结果发现TIR 与长期随访期间HbA1c变异系数、HbA1c变异性评分线性相关，随着TIR 降低，HbA1c变异系数、HVS 逐渐增高，长期血糖变异性逐渐明显。

长期血糖变异性反映血糖从几个月到几年的波动，主要表现为随访期间HbA1c变异性［12］。目前大部分研究应用HbA1c变异系数、HbA1c标准差评估长期血糖变异性。MAO 等［13］研究发现，HbA1c变异系数是1 型糖尿病微血管并发症的独立危险因素。一项观察性研究应用HbA1c标准差、变异系数评价长期血糖变异性，发现HbA1c变异性与全因死亡、心血管死亡、糖尿病并发症风险增加有关［14］。然而，在临床实践中HbA1c标准差、变异系数并不容易解释，近年来有学者提出应用HVS评价长期血糖变异性［5，15］，HVS 表示HbA1c升高或下降超过0.5%的次数占所有相邻HbA1c比较次数的比例。LI 等［16］研究发现，HVS 独立于HbA1c，与新诊断2 型糖尿病全因死亡风险、心血管事件、糖尿病微血管并发症风险增加有关。MAO 等［17］对15 286 例糖尿病患者进行随访观察，发现HVS 和肥胖与所有部位癌症、癌症相关死亡风险增加有关。

目前指南均推荐将TIR 作为新型有用的血糖管理指标。HbA1c仍然是反映血糖控制状况的主要指标［18］。但是，HbA1c也有一定局限性［19-20］。本研究发现，老年2 型糖尿病TIR 与长期随访期间HbA1c均值相关，也可反映长期血糖变异性，支持将TIR 作为HbA1c的有效补充。CGM 能够连续监测皮下组织间液葡萄糖水平，进而提供全面、可靠的血糖信息［21］。虽然CGM 的相关指标（如MAGE、变异系数等）可以量化评估血糖波动，被广泛应用于临床、科研，但是却难以被糖尿病患者所理解。TIR 简单、直观、易懂，不仅与短期血糖控制相关，亦可有效反映长期血糖变异性，有助于临床医生预测未来长期血糖变异性，也有利于老年2 型糖尿病患者进行自我血糖管理。

综上所述，本研究通过对行CGM 的老年男性2 型糖尿病患者进行分析，发现TIR 与长期血糖变异性相关，TIR 越低的患者HbA1c变异性越明显。因此，TIR 不仅能反映短期血糖控制、血糖波动状况，而且与长期血糖变异性明显相关。在老年2 型糖尿病治疗过程中，TIR在一定程度上可以预测远期血糖变异的情况，有助于老年2 型糖尿病患者的长期血糖管理。本研究存在一定局限性：研究对象为老年男性，血糖控制相对稳定，样本量小。故本研究仅为初步探索性研究，所得结果尚需要进行多中心大样本前瞻性研究加以证实。

作者贡献：方福生提出研究思路，设计研究方案，进行统计学分析，起草论文，并对研究结果进行分析与解释；刘星宇、闫双通、王宁负责开展研究，收集数据，检索文献；李春霖、田慧负责研究设计，指导研究开展，并进行论文质量控制及修订。

本文无利益冲突。