多发性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、LDH的水平变化及与预后相关性

毛沛沛 乔莎 肖晶晶

多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞病，是由于骨髓内浆细胞异常所引发。多发性骨髓瘤临床表现多样化，主要表现为骨骼损害、贫血、肾功能损害等，但该病发病具有隐匿性，确诊时多数为晚期，对患者生活质量、生命安全造成一定影响，且预后情况不佳［1］。因此，及时诊断多发性骨髓瘤对后续治疗、预后评估有重要作用。以往临床主要以Dufie Salmon 分期、肾功能损害程度及浆细胞标志指数等作为多发性骨髓瘤预后评估的代表指标［2］。随着临床实践的进一步探索，有学者提出β2-微球蛋白（beta-2-microglobulin，β2-MG）及乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）可能参与多发性骨髓瘤发生发展过程［3］。β2-MG 是小分子球蛋白，主要由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞所产生，可反映肾功能；LDH 属于糖酵解酶，存在机体诸多组织细胞胞质中，其中以肾脏含量最高［4］。近几年亦有学者提出骨髓造血微环境影响骨髓瘤发病，而骨髓基质细胞、骨髓瘤细胞可分泌多种细胞因子，其中肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）由活化的单核/巨噬细胞所产生，可杀伤和抑制肿瘤细胞，临床公认其在肿瘤发生发展中起到作用［5-6］。本文旨在分析血清β2-MG、TNF-α、LDH 在多发性骨髓瘤患者中的表达及与预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2022年1月南阳市中心医院收治多发性骨髓瘤患者122 例为研究对象（观察组），其中男73 例，女49 例，平均年龄（61.85±6.33）岁，根据国际分期系统（International staging system，ISS）［7］分期：Ⅰ期34 例，Ⅱ期46 例，Ⅲ期42例；IgG 46 例，IgA 50 例，IgD 3 例，IgM 4 例，不分泌型10 例，轻链型9 例，体质量指数（BMI）平均（25.68±4.57）kg/m2。另选取同期于本院行体检且各项正常的健康人群118 名为对照组，其中男67 名，女51 名，平均年龄（60.92±6.21）岁，平均BMI（25.14±4.36）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

纳入标准：①观察组多发性骨髓瘤诊断标准符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》［8］；②临床资料齐全；③免疫功能、凝血功能正常者。排除标准：①具有精神、心理疾病，无法正常沟通者；②合并其他并发症者；③肝肾功能不全者。

1.2 方法

全部研究对象均于早晨空腹状态抽取静脉血5 mL，及时送检离心，离心转速3 500 r/min，离心半径10 cm，离心时间15 min，取上清液，放置-80℃冰箱待测备用。使用全自动蛋白分析仪检验β2-MG 水平，试剂盒［苏食药监械（准）字2014第2400416 号］购自基蛋生物科技股份有限公司，应用化学发光法；采用全自动生化分析仪检测TNF-α［试剂盒（产品编号a：SEKR0009）购自北京索莱宝科技有限公司］、LDH［试剂盒（货号：NG0037）购自齐一生物科技（上海）有限公司］，TNF-α应用双抗体夹心ELISA 法，LDH 应用速率法。

1.3 随访

患者出院后，通过电话、门诊等方式进行随访，为期6 个月，末次随访时间为2022年7月，记录患者随访情况，并根据其分析患者预后，分为预后良好（无死亡、肿瘤无复发、无转移）和预后不良好（再次住院、死亡及出现复发转移）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，两两间使用t检验，多组间采用方差分析（F检验）；计数数据采用n（%）表示，并采用χ2检验；采用多元Logistic 回归分析影响多发性骨髓瘤患者预后不良的危险因素；均以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组β2-MG、TNF-α、LDH 表达比较

观察组β2-MG、TNF-α、LDH 水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组β2-MG、TNF-α、LDH 表达比较（±s）Table 1 Comparison of β2-MG，TNF-α and LDH expression between the two groups（±s）

表1 两组β2-MG、TNF-α、LDH 表达比较（±s）Table 1 Comparison of β2-MG，TNF-α and LDH expression between the two groups（±s）

组别对照组观察组t 值P 值n 118 122 β2-MG（mg/L）2.66±0.63 5.91±2.37 17.868＜0.001 TNF-α（pg/mL）4.62±1.53 6.93±2.75 9.480＜0.001 LDH（U/L）179.24±21.59 342.88±36.42 46.637＜0.001

2.2 不同ISS 分期β2-MG、TNF-α、LDH 表达比较

β2-MG、TNF-α、LDH 水平：Ⅲ期＞Ⅱ期＞Ⅰ期，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同ISS 分期β2-MG、TNF-α、LDH 表达比较（±s）Table 2 The expressions of β2-MG，TNF-α and LDH in different ISS stages were compared（±s）

表2 不同ISS 分期β2-MG、TNF-α、LDH 表达比较（±s）Table 2 The expressions of β2-MG，TNF-α and LDH in different ISS stages were compared（±s）

注：与Ⅰ期比较，aP＜0.05；与Ⅱ期比较，bP＜0.05。

组别Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期F 值P 值n 34 46 42 β2-MG（mg/L）4.03±1.62 5.12±3.41a 8.29±4.05ab 17.95＜0.001 TNF-α（pg/mL）5.81±2.06 6.42±3.46a 8.39±5.81ab 4.16 0.018 LDH（U/L）261.87±25.94 306.85±33.02a 447.92±46.72ab 276.19＜0.001

2.3 影响多发性骨髓瘤患者预后情况的单因素

预后良好组101 例，预后不良好组21 例。两组性别、年龄、ISS 分期、骨髓浆细胞比例、C 反应蛋白、白蛋白及血小板比较差异无统计学意义（P＜0.05）。两组血肌酐、中性-淋巴细胞比值、β2-MG、TNF-α 及LDH 比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 影响多发性骨髓瘤患者预后情况的单因素（±s）Table 3 Single factor influencing prognosis in patients with multiple myeloma（±s）

表3 影响多发性骨髓瘤患者预后情况的单因素（±s）Table 3 Single factor influencing prognosis in patients with multiple myeloma（±s）

指标性别（男/女）年龄（岁）ISS 分期（Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期）骨髓浆细胞比例（≥10%/＜10%）C 反应蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）血肌酐（μmol/L）中性-淋巴细胞比值血小板（×109/L）血红蛋白（g/L）β2-MG（mg/L）TNF-α（pg/mL）LDH（U/L）预后良好组（n=101）76/25 60.93±6.74 29/38/36 64/37 8.61±2.15 36.75±6.52 1.06±0.21 2.05±0.84 191.11±20.52 126.37±17.84 5.69±2.37 6.15±2.59 321.51±30.89预后不良组（n=21）15/6 61.66±6.83 5/8/6 13/8 9.42±2.53 37.44±6.64 2.24±0.88 3.68±1.88 192.43±20.64 165.11±23.71 6.99±3.71 10.68±3.94 445.65±37.56 χ2/t 值0.133 0.450 0.188 0.016 1.522 0.439 12.082 6.264 0.267 8.526 2.005 6.605 16.125 P 值0.714 0.653 0.910 0.899 0.130 0.660＜0.001＜0.001 0.789＜0.001 0.047＜0.001＜0.001

2.4 影响多发性骨髓瘤患者预后情况的多因素

经多元Logistic回归分析可知，血肌酐、中性-淋巴细胞比值、β2-MG、TNF-α 及LDH 为影响多发性骨髓瘤患者预后不良的独立危险因素（P<0.05）。见表4。

表4 影响多发性骨髓瘤患者预后不良多因素分析Table 4 Analysis of multiple factors affecting poor prognosis of multiple myeloma patients

3 讨论

随着国人口老龄化，多发性骨髓瘤发病率逐年升高，该病是浆细胞恶性增殖性疾病，其典型特征为克隆性浆细胞异常增生，多数病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段的分泌，导致相关器官或组织损伤，如骨痛、贫血、肾功能损伤等临床表现，其中肾功能损伤发生率较高。

血清β2-MG 出现升高，常见于恶性肿瘤中，如淋巴瘤，多发性骨髓瘤等［9］。陈敏学者［10］通过以往研究指出血清β2-MG 水平可代表骨髓瘤细胞克隆大小及活性，且代谢活跃的肿瘤细胞产生β2-MG较多，与肿瘤负荷呈正相关。LDH 水平处于上升时，可能是由于恶性肿瘤、肝炎、肝硬化等疾病所引发。有研究指出，LDH 可反映细胞缺氧、活性及恶性转化，而肿瘤细胞会改变基因表达调控，会引起LDH 随之发生变化，同时细胞损伤、能量代谢障碍等机制会刺激肿瘤细胞LDH 释放［11］。TNF-α是由巨噬细胞产生的可杀伤肿瘤细胞的细胞因子，其参与正常炎症反应和免疫反应；在诸多病理状态下可导致TNF-α 增多，如恶性肿瘤、慢性炎性疾病等。TNF-α 通过剂量依赖的方式介导骨髓瘤细胞产生白介素-6，且通过非特异性方式与其产生细胞因子的网络系统，形成生物学效应［12］。本次研究显示观察组β2-MG、TNF-α、LDH 水平均显著高于对照组，与以往研究一致［13］，说明β2-MG、TNF-α、LDH 水平在多发性骨髓瘤患者呈上升表达，可能与多发性骨髓瘤患者发病机制有一定关系。以往研究指出，β2-MG、LDH 水平随着多发性骨髓瘤患者病情发展呈上升现象，但目前鲜少有文献证明TNF-α 与多发性骨髓瘤患者病情发展是否存在关系［14］。另一方面，掌握多发性骨髓瘤患者预后情况也是极为重要的，对于临床制定合适、有效的治疗方案起到一定作用。国内既往有研究指出，血红蛋白、β2-MG、LDH 与多发性骨髓瘤患者预后有密切相关［15］。本次研究经多元Logistic回归分析可知，血肌酐、中性-淋巴细胞比值、β 2-MG、TNF-α及LDH 为影响多发性骨髓瘤患者预后不良的独立危险因素，与以往研究结果有一定出入，但再次间接证实β2-MG、LDH 与多发性骨髓瘤患者预后有关。推测原因在于，多发性骨髓瘤患者异常增生时，会导致β2-MG 再次入血，增加血液中β2-MG 含量，其一增强肿瘤细胞活性，其二会损伤肾小管，降低肌酐清除率，使血肌酐水平上升，使肾功能衰竭风险加大；同样LDH 作为细胞内酶，其水平增高，亦会加强肿瘤细胞活性，加快病情发展。本次研究认为TNF-α 可反映多发性骨髓瘤患者预后情况，原因可能是TNF-α 可间接经过白介素-6 增强骨髓瘤细胞生长，在一定程度上介导破骨细胞增生，对骨骼胶原基质合成起到遏制作用，从而发挥破骨激活因子样作用。

综上所述，血清β2-MG、TNF-α、LDH 在多发性骨髓瘤中的表达呈上升，且与患者预后存在紧密联系，可为后续治疗提供一定参考价值。