间歇充气加压装置联合抗凝剂预防ICU患者静脉血栓栓塞症有效性和安全性的系统评价

杨慧敏，郑 稼，董永辉，谢 煜，张俊娟，张俊梅

(河南省人民医院 河南郑州450000)

ICU患者是静脉血栓栓塞症(VTE)的高危风险人群[1]，因其常并存诸如长期卧床、机械通气、长期静脉置管、制动等多种VTE的危险因素，故VTE发生率也远高于其他者[2]，其中深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)是VTE不同临床阶段的两种表现形式。因间歇充气加压装置(IPC)是目前临床常用的机械措施，其常作为ICU患者VTE预防的联合或替代措施。有研究[3-4]认为,IPC联合抗凝剂安全且能有效降低静脉血栓发生率。有部分学者[5-6]持相反意见。也有研究者[7-8]认为，在ICU患者中使用IPC预防VTE现有证据有限，有待于进一步探讨。由此可见，IPC联合抗凝药物虽作为高危风险人群的预防策略，但其在预防VTE中的有效性方面仍存在争议和不确定性。因此，本研究采用系统评价法探究IPC联合抗凝剂在预防危重症患者VTE中的有效性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 研究类型：关于间歇充气加压装置联合抗凝剂预防ICU患者VTE的临床对照研究(临床随机对照研究、类实验研究、队列研究及病例对照研究)，语言限定为中英文。纳入标准：年龄≥18岁的危重症患者，ICU住院时间≥48 h。排除在ICU入院时或入院后24 h内诊断为急性DVT或PE的患者。纳入研究的对照试验须满足：干预组采用间歇充气加压装置联合抗凝药物(低分子肝素/普通肝素)预防VTE，采用常规护理、间歇充气加压装置或抗凝药物其中措施之一作为对照组。主要结局指标包括DVT发生率、PE发生率、VTE发生率、出血事件发生率。次要结局指标，如病死率、皮肤损伤发生情况、下肢静脉血液流速等。排除标准：无法获得原文的文献，原文数据无法提取的文献，会议摘要、综述、述评等研究形式，质量等级为C级的文献。

1.2 文献检索 计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、中国学术期刊数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊数据库(VIP)，通过手工检索及“滚雪球”法，追溯参考文献，获取补充资源。初拟检索词，进行“预检索”后对检索策略进行修订，形成最终的检索策略。检索策略将主题词[Cochrane Library(Mesh)、PubMed(Mesh)、Embase(Emtree)、CBMWeb(Mesh)]和自由词相结合。中文检索词为“充气加压/空气波压力治疗仪/气压泵/气压治疗仪/抗栓泵”“重症监护病房/重症患者/ICU”“静脉血栓/静脉血栓栓塞症/静脉血栓形成”，英文检索词为“ICU/Intensive care unit/critically ill paitient/critical illness/critical care patient/ill critical patient”“venous thrombosis/venous thromboembolism/deep vein thrombosis”。检索时限从建库至2020年3月。以PubMed为例。

1.3 文献筛选与资料提取 将检索题录导入Endnote X9文献管理软件，由2名经由系统的循证护理学[9]课程培训的研究者分别通过去重、阅读文献题目和摘要进行文献初筛，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，再次筛选后决定是否纳入。若有疑问或不一致意见，讨论未能解决时，咨询第3名循证专家。采用标准化表格[10]由2名研究者提取纳入的文献资料，主要内容包括作者、发表年份、干预措施(干预及对照因素)、结局指标、主要结论等文献一般信息，提取后两人交叉核对并确认提取的资料。

1.4 方法学质量评价 由2名研究者依据Cochrane协作网Cochrane手册-5.1.0版(2011)[7]论文真实性质量评价工具对纳入的随机对照研究(RCT)进行质量评价。对纳入的队列、病例-对照研究，使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评价[11]，该量表共3个部分8个条目，主要包括研究人群选择(4项内容)、研究方法可比性比较(2项内容)、暴露或结果评价(3项内容)，条目内#提示给分条目；*提示给分点，满足记1分，总分共9分。总分>6分的文献是高质量文献[12]。2名研究者采用标准化表格背靠背独立完成质量评价，并交叉核对评价结果，如有分歧，通过协商或寻求第三方专家意见。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3软件对纳入研究的数据进行定量Meta分析。首先进行研究间的异质性检验，若P≥0.1且I2≤50%，采用固定效应模型；若P<0.1且I2>50%，表明研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，并根据资料特点进行敏感性分析或亚组分析[13-14]。计数资料采用相关危险度(RR)和95%CI表示。对因研究设计类型异质性无法进行定量合并的文献进行描述性分析，旨在保障结果的可信度。

2 结果

2.1 文献检索结果 各数据库共检索文献962篇，其中中文503篇，英文459篇。导入EndnoteX9软件去重，余670篇。对所余文献文题、摘要、关键词进行分析判断，删除研究设计类型、主题、年龄及语言等与纳入标准明确不符的文献623篇。对初步纳入的文献获取全文后进行综合阅读，进一步排除41篇文献。经追踪参考文献途径另纳入3篇研究，最终纳入文献9篇。文献检索结果及筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价 纳入文献的基本特征见表1。纳入的9篇研究发表于2004～2019年，其中中文文献6篇，英文文献4篇，随机对照研究7篇[3-4,18-21]，病例对照研究1篇[16]，前瞻性队列研究1篇[17]。RCT研究共7篇，其中质量A级1篇，B级6篇，病例对照研究为7.5分，前瞻性队列研究为7分，提示纳入研究的质量较高。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 IPC联合抗凝剂与常规预防有效性分析

2.3.1.1 DVT发生率分析 3篇RCT研究[4,20-21]比较联合组与常规措施预防DVT的有效性，异质性检验P=0.83，I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示，两组DVT发生率比较差异有统计学意义(Z=4.08，P<0.0001)[IPC+LMWH：8/173，常规预防：37/174；RR=0.22，95%CI=(0.10，0.45)](见图2)。文献中提及的常规预防措施包括：①抬高下肢，促进静脉回流；②鼓励患者床上主动锻炼，指导早期下床；③肢体被动活动，包括翻身、按摩等；④适度补液；⑤避免下肢静脉穿刺等。纳入研究使用的抗凝剂均为低分子肝素。结果显示，与常规预防比较，IPC联合LMWH可降低DVT发生率。在纳入的另一篇病例对照研究[16]中，IPC+LMWH组75例未发生DVT，对照组145例采取常规预防，有34例发生DVT，结果显示差异有统计学意义(P<0.05)。

图2 IPC+LMWH组与常规预防组DVT发生率比较

2.3.1.2 其他结局指标分析 Wan等[16]开展的病例对照研究指出，联合组PE发生率为0%，常规对照组为13.6%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。在出血发生率上，联合组为5.3%，常规对照组为0%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。夏彩宁等[4]研究结果指出，与常规对照组比较，联合预防组在治疗前后双侧大腿周径及双侧下肢深静脉血液流速比较差异有统计学意义。

2.3.2 IPC联合抗凝药物与单独使用IPC相比的有效性分析

2.3.2.1 DVT发生率分析 3篇研究[16-17,19]比较了联合组与IPC组的DVT发生率。其中一篇为RCT研究，1篇为病例对照研究，1篇为前瞻性队列研究。对分析性研究(1篇病例对照研究、1篇前瞻性队列研究)的2篇文献[16-17]采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应差异无统计学意义(Z=0.45，P=0.66)[RR=0.43,95%CI(0.01,17.06)](见图3)。宗立永等[19]的研究结果指出，IPC联合抗凝剂(LMWH)组与IPC组相比可显著降低DVT发生率(P=0.007)。该研究同时还表明，联合预防还可降低D-D二聚体数值(P=0.041)、氧合指数(P=0.034)及患者肺动脉高压的发生率(P=0.006)。

图3 IPC+抗凝剂组与IPC组DVT发生率比较

2.3.2.2 其他结局指标分析 1篇病例对照研究[16]结果报道了IPC联合抗凝剂与单独使用IPC相比在预防危重症患者的PE发生率上的差异，联合组PE发生率为0%，IPC组为3.2%，两组PE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。同时，该研究指出，在出血发生率上联合组为5.3%，IPC组为0%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。其中联合组中出现皮下出血并发症的患者在停药后停止出血。由此可见，联合组与IPC组在降低PE发生率比较虽无统计学差异，但联合组的出血发生率高于IPC组。

2.3.3 IPC联合抗凝药物与抗凝药物有效性分析

2.3.3.1 DVT发生率分析 5篇研究[3,15-18]比较了联合组与抗凝剂组相比在预防DVT发生率方面的效果，其中3篇为RCT研究[3,15,18]，2篇为分析性研究[16-17]。对3篇RCT研究采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应差异无统计学意义(Z=1.14，P=0.25)[RR=0.46,95%CI(0.12,1.74)](见图4)。因I2=82%，分析异质性来源可能与Arabi等[15]研究纳入的样本量较大有关，故剔除该研究进行敏感性分析可得I2=0%，合并效应差异有统计学意义(Z=3.24，P=0.001)[RR=0.21,95%CI(0.10,0.57)](见图5)。经小组讨论和分析，鉴于Arabi等[15]研究的设计严谨，结果可靠，故虽然异质性较高，但3篇研究结果的综合结果值得参考。对2篇分析性研究[16-17]采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应差异无统计学意义(Z=0.48，P=0.63)[RR=0.41,95%CI(0.01,15.16)](见图6)。

图4 IPC+抗凝剂组与抗凝剂组DVT发生率比较(RCT研究)

图5 IPC+抗凝剂组与抗凝剂组DVT发生率的敏感性分析

图6 IPC+抗凝剂组与抗凝剂组DVT发生率比较(分析性研究)

2.3.3.2 PE发生率分析 2篇研究[15-16]结果分别报道了IPC联合抗凝剂预防ICU患者的PE发生率，因两组学者的研究设计不同，故仅进行描述性分析。Arabi等[15]的RCT研究结果表明联合组991例中8例(0.8%)发生PE，而对照组1012例中10例(1.0%)发生PE[RR=0.82,95%CI(0.32,2.06)]。Wan等[16]学者通过回顾性病例对照研究分析指出联合组PE发生率为0%，而抗凝剂组为1.1%，两组PE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。由此可知，联合组与抗凝剂在降低PE发生率上的差异虽无统计学意义(P>0.05)，但联合组发生PE的相对风险较抗凝剂组低。

2.3.3.3 其他结局指标分析 Arabi等[15]的RCT研究同时报告了联合组与抗凝剂组患者在下肢皮肤损伤、下肢缺血及任何原因死亡方面的结局指标。下肢皮肤损伤发生率联合组为2.9%，抗凝剂组为2.8%。下肢缺血在联合组为0.8%，抗凝剂组为1.3%。下肢皮肤损伤或缺血患者百分比两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组间任何原因的病死率(评估时机为患者出ICU时，28 d，出院时和90 d)比较差异无统计学意义(P>0.05)。DVT、PE或任何原因在28 d内死亡的复合结局，联合预防组为231例(23.3%)，而抗凝剂组为243例(24.0%)[RR=0.97,95%CI(0.83,1.14)]。在出血发生率上，仅有一篇病例对照研究[16]报告该结局。该研究者指出联合组出血发生率5.3%，LMWH组为5.4%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。其中联合组和LMWH组中出现皮下出血并发症的患者均在停药后停止了出血。综上可知，从现有研究结果出发，联合组与抗凝剂组在下肢皮肤损伤、下肢缺血及全因病死率、出血事件发生率等结局指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

3.1 纳入文献的方法学质量 该Meta分析纳入的7篇RCT研究，均有明确的研究对象的纳排标准、VTE的诊断标准，纳入的文献虽未对干预实施者及研究对象实施盲法，因研究的效应评价指标来自相对客观的诊断仪器，故影响较小，文献质量A级1篇，B级6篇。两种分析性研究在研究人群选择、组间可比性及结果/暴露因素测量方面均能较好的控制混杂因素，前瞻性队列研究为7分，病例对照研究为7.5分，提示纳入研究的质量较高[22-23]。

3.2 IPC联合抗凝剂对降低VTE发生率的效果分析

3.2.1 联合预防的优势 本研究显示，相较常规预防措施，IPC联合抗凝药物的预防策略在ICU患者的DVT预防中显示优势，在降低PE发生率上仅有一篇病例对照研究的结果支持。一项Meta分析研究[24]指出，ICU患者VTE风险因素涉及DVT或PE病史、D-二聚体升高、近期手术史等累积因素，因此被认为存在DVT发生的中度以上风险。依据Carprini量表[25]的分级依据及相应的预防策略可知，机械或药物预防的策略是该类患者的首选措施。常规预防策略不能满足其预防需求。本研究结论与2009年中华医学会重症医学分会在专家共识[26]中的推荐意见一致。由此可见，对于危重症患者的血栓风险分级，应采取基于常规预防措施之上的联合措施。

3.2.2 联合预防与单一措施相比效果尚需探究 2009年中华医学会重症医学分会在其专家共识[26]中建议，对于存在高出血风险的ICU患者，应采用机械方法预防DVT(1B)；一旦高出血风险降低，应开始药物预防或联合机械预防方法(1C)。2017年欧洲围术期VTE预防指南[27]建议危重症患者使用IPC作为机械预防措施(1B)。可知，在ICU患者中机械预防和药物措施均有其应用条件，各显其优势，但联合使用与单一措施相比的效果如何尚存在不确定性。联合预防与单独使用IPC比较，本研究显示，2篇分析性研究[16-17]的Meta分析合并效应结果与RCT[19]的研究结果不一致。一项纳入22项临床对照试验共9137名参与者的Cochrane系统评价[28]的研究也探讨了IPC联合抗凝药物与单一措施相比较的效果。研究指出，联合预防与单独IPC相比，联合预防降低了DVT发生率，但在降低PE发生率上无差异(中等质量证据)。但与此同时，联合预防组的出血风险从0.66%增加到4.0%[OR=5.04,95%CI(2.36～10.77)]，其中大出血风险[OR=6.81,95%CI(1.99～23.28)]。该结果与Wan等[16]在PE和出血发生率上的报道基本一致。Gibson等[5]通过一项病例对照研究分析联合预防与单独使用IPC的效果，其结果表明联合预防DVT发生率比较差异均无统计学意义。由此可知，基于现有证据，与仅使用IPC相比，联合预防在降低DVT发生率上的优势在各研究间存在争议。在降低PE发生率上，目前研究认为联合组未显示统计学优势。与此同时，与仅使用IPC比较，联合组增加了ICU患者的出血及大出血风险。因此，临床护理人员应格外重视联合使用抗凝剂的ICU患者的出血倾向，做好患者的动态病情观察，一旦发现异常，应及时告知医师处理。联合预防与单独使用抗凝药物相比，本次基于RCT的Meta分析结果与基于分析性研究的Meta分析结果不一致。通过敏感性分析可知，Arabi[15]因研究纳入的样本量大，研究设计严谨，经研究组讨论认为，联合预防与抗凝剂在DVT发生率上的整合效应无显著统计学差异；由描述性分析可知，两组在PE发生率上虽无统计学差异，但联合组PE发生的相对风险较抗凝剂组低。在DVT方面的研究结果，与Gibson等[5]展开的一项病例对照研究结果一致。无独有偶，Kakkos等[28]的系统评价研究也指出，联合预防和单独抗凝预防DVT发生率比较差异无统计学意义[OR=0.42,95%CI(0.18,1.03)，中等质量证据]。但其指出联合预防的方式可使症状性PE发生率从2.92%降低至1.20%[OR=0.39,95%CI(0.23,0.64)，中等质量证据]，与本研究结果不一致。与此同时，与单纯使用抗凝剂比较，当IPC加入抗凝剂时，未观察到出血的增加[出血:OR=0.80,95%CI(0.30,2.14)，证据质量非常低;重大出血:OR=1.21,95%CI(0.35,4.18),非常低质量的证据]。该系统评价的亚组分析却显示，联合预防在关节置换患者中预防DVT效果显著，在外科手术患者中无明显效果。该系统评价主要研究对象主要为骨科、泌尿科、心胸外科、神经外科等患者，未明确是否纳入重症监护病房患者。然而，Arabi等[29]开展的另一项纳入798例ICU患者的前瞻性队列研究提示，IPC联合抗凝药物预防相较单独进行抗凝预防能够降低VTE发生率，但此研究未将DVT和PE的发生率相区分。该研究结果同时指出，无论预防性肝素的使用类型如何，这种相关性都是一致的，且不因外伤或手术入院而改变。由此可知，基于现有证据，与仅使用抗凝剂相比，联合预防在降低DVT发生率上各研究比较差异无统计学意义(P>0.05)。在降低PE发生率上，联合预防在降低PE发生率上的优势在各研究间存在争议。与此同时，联合预防在统计学上不增加出血事件、下肢皮肤损伤、下肢缺血及全因病死患者的发生率。因此，临床在为ICU患者选择VTE预防策略时应综合考虑患者个体化差异，根据临床情境和患者偏好，而非均采取IPC与抗凝剂组合的预防方式。

3.3 研究的优势、局限性及未来研究的方向 本研究采用系统评价的方法，综合分析了机械充气加压装置联合抗凝剂在预防危重症患者静脉血栓栓塞症中的效果。为保证研究结果的客观性，将不同研究分别定量整合，对于不能纳入定量合并的文献进行定性描述分析，保证文章的科学性和说服力。另外，本次研究纳入了学位论文等灰色文献，保障了检索资源的全面性和研究结果的可信度[30]。可能存在局限性的因素：①虽多方检索各循证资源、综合数据库及未公开发表的灰色文献，仅纳入10篇符合要求的文献，纳入研究的数量较少，未来可进一步完善并追踪相关研究进展。②虽然纳入的文献质量中等偏上，但部分研究存在报告不完整的情况，一定程度上削弱了文献质量，未来研究学者应严格遵循随机对照研究CONSORT声明[31]和观察性研究STROBE声明[32]规范报告格式，提高报告质量。③由于纳入研究报告结局指标的局限性，本研究未对肺栓塞发生率、出血发生率、病死率及皮肤损伤情况等结局指标进行深入分析，未来研究可针对此类结局指标做深入探讨。

本研究结果显示，与常规预防措施比较，机械充气加压装置联合抗凝剂可降低危重症患者深静脉血栓形成的发生率。与单一措施比较，联合使用机械充气装置和抗凝剂的效果评价，证据支持强度不足，尚存在争议。鉴于循证研究的不断更新，未来对危重症患者使用联合措施，应客观评价危重症患者的个体差异，针对性的采取VTE预防措施。同时，确切的联合预防效果仍有待于更多高质量大样本的研究加以证明，为临床危重症患者的VTE预防提供更多可靠客观的循证证据。