移植肾集合管癌2例临床病理特征分析

邱 颍，贺慧颖，刘丽丽，谭 晓，齐晓杰，陈 达，张乃春

肾移植是终末期肾病患者的有效治疗手段，随着我国器官移植水平的提高以及更有效的免疫抑制药物的应用，肾移植受者的存活时间逐渐延长，但肾移植术后恶性肿瘤的发生率也呈上升趋势，成为影响肾移植受者术后远期生存率的重要因素之一。目前，移植肾恶性肿瘤的发生以尿路上皮癌最为常见，其中集合管癌(collecting duct carcinoma,CDC)的发生极为罕见，其具有侵袭性高、预后差的特点。本文收集2例移植肾CDC探讨其临床病理特征、诊断及鉴别诊断，以提高临床与病理医师对该肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2007年7月～2021年12月山东省临沂市人民医院肾细胞癌1 525例，其中CDC 6例，占0.39%，年龄46～64岁，男女比为1 ∶1。发生于移植肾的CDC有2例，在肾细胞癌中占0.13%，患者均为女性，病变位于左、右侧肾各1例，年龄48～57岁，平均52.5岁。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，分别行HE常规和免疫组化HRP-Multimer法染色。免疫组化染色采用全自动系统(Ventana Medical Systems)进行，抗体FH由北京大学第三医院贺慧颖教授惠赠，PAX-8、CK19、INI-1、OCT3/4、SDHB、CK7、CKH、vimentin、CAIX、CK20、p63、S-100P、GATA-3、TFE3、CD117、ALK、Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。切片由两位病理医师复阅，参考WHO(2016)泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类中肾CDC的诊断标准进行。

2 结果

2.1 临床特点本组1例患者有高血压病史25年，因“慢性肾功能衰竭(尿毒症期)”行肾移植，术后5年；另1例患者因“慢性肾功能衰竭(尿毒症期)”行肾移植，术后4年半；主要临床表现均为血尿、腰痛、发热、肾功能异常、腹部肿块等；2例均行根治性肾切除术，术后未行免疫治疗、放化疗及靶向治疗等。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 肿物中央位于肾髓质，最大径4～7 cm，边界不规则，呈浸润性生长，局灶累及肾皮质、肾周脂肪及肾窦等组织，切面灰白色，部分区域灰褐色，质脆，局部伴出血和坏死。

2.2.2镜检 镜下见肿瘤向周围浸润性生长，边界不清。癌细胞排列形式多样，主要呈腺管状或条索状结构(图1A、B)，局部见乳头状结构(图1C)，小管被覆单层立方上皮或柱状上皮，部分呈鞋钉样(图1D)。间质反应性增生明显并伴炎细胞浸润，可见大片肿瘤性坏死。癌细胞异型显著，呈立方状或鞋钉样，胞质嗜酸，胞核深染，多形性明显，易见核仁及核分裂象。

2.2.3免疫表型 癌细胞PAX-8(图2A)、CK19(图2B)、FH(图2C)、INI-1(图2D)、SDHB均阳性，CK7、CKH、vimentin和CAIX不同程度阳性，CK20、p63、S-100P、GATA-3、TFE3、OCT3/4、CD117、ALK均阴性，Ki-67平均增殖指数为70%。

2.3 随访2例患者均获得随访，生存时间分别为14天和10个月，1例患者因术后全身衰竭死亡，另1例患者死于肿瘤转移。

3 讨论

随着肾移植受者存活时间的逐渐延长，肾移植术后恶性肿瘤的发生日渐受到关注。目前，有关移植肾CDC的报道极少。2018年，Dao等[1]报道1例异体肾胰移植受体中BK病毒相关的移植肾CDC。CDC是一种临床罕见的肾细胞癌亚型，由Fleming和Lewi于1986年首次描述其为一种独立的肾细胞癌病理类型[2]。WHO(2016)泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类：CDC占肾脏肿瘤的1%～2%，男女比为2 ∶1，发病年龄13～85岁，中位年龄43～63岁[3]。移植肾恶性肿瘤的发生以尿路上皮癌最为常见[4]，CDC的发生极为罕见。本组收集肾细胞癌1 525例，CDC有6例，占0.39%；其中发生于移植肾的CDC有2例，占肾细胞癌的0.13%，患者均为女性，病变位于左右侧肾各1例，年龄48～57岁。

肾移植受者的移植肾发生CDC临床表现与普通人群发生CDC相似，主要为肉眼血尿、腰痛、发热、肾功能异常、腹部肿块等非特异性临床症状，诊疗时应予以重视。

本组移植肾CDC肿瘤肉眼观察及病理形态学表现符合既往相关研究。肿瘤肉眼可见瘤体中央位于肾髓质，边界不规则，呈浸润性生长，局灶累及肾皮质、肾周脂肪及肾窦等组织，切面灰白、灰褐色，质脆，局部伴出血和坏死。镜下见肿瘤浸润性生长，边界不清；癌细胞排列呈腺管状、条索状或乳头状，间质反应性增生明显，可见伴淋巴细胞为主的炎细胞浸润。癌细胞高度异型，呈立方状或鞋钉样，胞质嗜酸，胞核深染，多形性明显，易见核仁及核分裂象。

文献报道CDC缺乏特异性的免疫组化标记，需联合多种抗体进行综合判断[5]。与既往相关报道一致，本组病例也显示CDC的免疫组化表达谱较广，癌细胞PAX-8、FH、CK19、INI-1、SDHB均阳性，CK7、CKH、vimentin和CAIX不同程度阳性，Ki-67平均增殖指数为70%。

鉴别诊断：(1)浸润性尿路上皮癌：尿路上皮癌与肾CDC的术后辅助治疗手段及预后均不相同，将两者进行明确区分非常重要。鉴别时需认真关注临床信息，进行充分细致的检查，镜下注意观察肾盂、肾盏黏膜上皮的增生情况，当肿瘤出现大的巢团状结构时应排除尿路上皮癌的可能。文献报道[5-6]在形态学的基础上，仅表达PAX-8或不表达GATA3及p63，均不能完全除外尿路上皮癌的可能，需用一组免疫组化标记PAX-8、CK19、CK7、CKH、CK20、p63、S-100P、GATA-3进行鉴别，尿路上皮癌通常表达CK7、GATA-3、p63及S-100P，部分病例表达CK20，而CDC通常表达PAX-8、CK19，不表达CK20、GATA-3、p63、S-100P，不同程度表达CK7及CKH。(2)高级别乳头状肾细胞癌：是一种起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，多位于肾皮质，呈膨胀性生长。形态上以乳头状或小管乳头状结构为主，常伴泡沫状巨噬细胞聚集，偶可见沙砾体，肿瘤间质内无明显促纤维结缔组织增生反应及明显的炎细胞浸润。分子遗传学常出现7号和17号染色体呈三倍体或四倍体，以及Y染色体缺失。(3)延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌：常表现为乳头状、管囊状、筛网状、管状、乳头状等多种结构混合存在，癌细胞可见大而明显的核仁；免疫组化标记FH失表达和FH基因突变检测，有助于明确诊断[7]。(4)肾髓质癌或伴肾髓质癌样特征的癌：常发生于年轻非洲裔美国人，位于肾髓质，生长迅速，几乎均伴镰状红细胞贫血，肿瘤间质中特征性的镰状红细胞有助于诊断。分子遗传学表现为INI-1基因失活，免疫组化标记INI-1蛋白失表达。此外，干细胞标记OCT3/4的表达也有助于诊断。(5)转移性癌：多种器官和组织的肿瘤均可转移到肾，较常见的是来自肺、乳腺、胃肠道、胰腺、甲状腺和皮肤等部位恶性肿瘤的转移[8]，临床病史及免疫组化标记有一定的诊断价值。

①A①B①C①D②A②B②C②D

移植肾CDC侵袭性高，生长迅速，预后差。目前，最有效的治疗方法是以手术为主的综合治疗[9]。因此，早诊断、早治疗是提高患者生存率的关键，在定期随访预防排斥反应的同时，应充分重视肿瘤的早期诊治。