国际癌症报告合作组织(ICCR)乳腺癌淋巴结病理报告模板解读

徐 程，王 聪

精准医疗模式下，一份规范化的病理报告通过提供肿瘤类型、分级、切缘状态、分期及生物学标志物等参数，指导患者个体的临床决策、手术方式、后续治疗、预后预测等；也为公共卫生管理、流行病学、临床研究及实验室质量控制等方面提供准确可靠的数据[1]。

目前，国际上有来自不同国家或机构的多种病理报告数据集，在报告结构、命名规范、测量方法等存在差异，对临床病理数据之间的比较和评估可能造成影响。国际癌症报告合作组织(International Collaboration on Cancer Reporting, ICCR)通过各大病理学组织之间的广泛合作，对多种数据集中的条目细节，根据实际需要进行合并和更新，开发涵盖不同系统及类型的肿瘤标准化病理报告数据集，提供通用的、经过循证医学验证的、具有一致的格式和内容，并包含指导单个肿瘤管理和预测所需的参数[1-2]；生成了更加精确、统一和完整的数据集，并根据对疾病诊治管理的重要程度，依据循证学证据，将病理参数分为“核心要素”(大部分拥有III-2级或以上的证据支持)[3]和“非核心要素”(临床中十分重要并被推荐)。强调核心要素是对肿瘤的临床管理、分期或预后有关键性意义的参数，其总和是病理报告的最低标准[3]。

乳腺癌相关模板(http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/breast/surgically-removed-lymph-nodes-for-breast-tumours)包括四部分：(1)导管原位癌、小叶原位癌和低级别病变[4]；(2)浸润性癌；(3)新辅助治疗；(4)淋巴结。本文将对乳腺癌淋巴结病理评估部分进行深入解读，以促进乳腺癌淋巴结病理实践的标准化及评估报告的规范化，为格式化报告的应用提供借鉴。

1 ICCR乳腺癌淋巴结病理报告模板的特点

腋窝淋巴结手术在过去二十年中发生了根本性变化，前瞻性随机试验(如ACOSOG Z0011、IBCSG 23-01等)证明1～2个前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN)发生微转移甚至宏转移的患者，如果给予适当的辅助治疗，其预后并不比无转移的患者差[5-6]。目前，SLN活检成为腋窝分期的首选手术方式。乳腺癌淋巴结精确评估，对确定是否需要腋窝清扫术或可以安全豁免的决策有重大影响。

不同于其他报告模板(如CAP)将肿瘤与区域淋巴结在同一模板中合并报告，ICCR将淋巴结评估部分单独生成一个报告模板，以提供更加详细、精确的病理信息。其包括9个核心要素、3个非核心要素、1个核心/非核心要素(根据具体情况决定)(图1)。其主要特色：(1)强调背景信息的重要性：将临床信息(涉及影像、治疗等)、哪一侧腋窝行淋巴结手术、术式及其细节分列为3个独立的核心要素，让病理医师充分了解患者个体的诊疗细节，有利于评估的准确性。(2)强调最大转移癌大小和淋巴结外侵犯的评估：这两个核心要素对于提示其他淋巴结转移的风险有明确的循证学依据[7]；新辅助治疗后的最大转移癌大小影响残余肿瘤负荷的评判[8]。(3)介绍SLN转移的分子病理检测定量分级：该模板中将一步核酸扩增法(one-step nucleic acid amplification, OSNA)检测的淋巴结转移定量数据与现有的N分期进行对接[9]，同时也阐述其对于淋巴结评估分子检测持保守和谨慎的态度，客观提出造成假阳性结果的多种情况。(4)推荐淋巴结评估中的处理细节：建议将淋巴结切成2 mm厚的组织片；如果在同一组织包埋盒内放置多个淋巴结，建议对每个淋巴结进行墨染区分，以便准确评估转移癌SLN的数量和SLN的总数。

2 报告框架及条目细节要点解读

该数据集报告适用于乳腺肿瘤手术切除的同侧淋巴结，包括淋巴结清扫、靶向腋窝手术、SLN活检等标本，不适用于淋巴结空心针活检(core needle biopsy, CNB)或细针穿刺(fine-needle aspiration, FNA)标本。

图1 ICCR乳腺癌淋巴结病理报告模板的要素分类框架

2.1 核心要素

2.1.1临床信息 详细列举了影响淋巴结病理评估的临床表现、影像学、治疗等相关信息：如乳腺癌患者有无可触及的肿大淋巴结、有无影像学可疑淋巴结、淋巴结既往穿刺或活检史及结果；有无接受新辅助治疗等。强调全面完整地临床信息有助于解释组织学发现，提示临床医师应重视给予病理详细信息，使病理医师能够在评估淋巴结前，先了解患者个体情况，行有针对性的精准评估，减少信息不充分造成的评估缺憾。

2.1.2手术方式 乳腺癌治疗包括SLN活检、非SLN活检、腋窝淋巴结清扫、其他区域淋巴结活检(内乳、锁骨下、锁骨上等)。外科医师能准确指定所送检的淋巴结是病理分期的基础，列出腋窝清扫的淋巴结分区便于选择，通常腋窝淋巴结清扫是指Ⅰ级(腋下：胸小肌外侧)、Ⅱ级(腋中：胸小肌内侧和外侧边界之间及胸间)淋巴结，提示Ⅰ和Ⅱ级淋巴结数目合计10个以上。

2.1.3标本患侧 同侧淋巴结的评估是乳腺癌淋巴结分期的一部分，而罕见的对侧淋巴结受累目前解释为远处转移，不属于数据集的一部分。同时或异时性双侧乳腺癌的淋巴结评估，需要两个单独的数据集进行分析。

2.1.4检查淋巴结数目 根据示踪剂/染色剂是否标识，细分为：SLN总数、非SLN总数、淋巴结总数。SLN通常是指示踪剂显示或手术医师标识为前哨的淋巴结，未做指定或乳腺内淋巴结归为非SLN；在接受SLN活检的患者中，通常转移最有可能出现在SLN中。如果仅在非SLN中发现癌，则SLN是假阴性，可能是由于淋巴结引流发生变化导致：(1)真正SLN被转移癌替代使示踪剂无法排放导致未被识别；(2)前期手术继发纤维化引起异常淋巴引流；(3)SLN识别技术失败。当SLN和非SLN I/II级淋巴结总数小于6个时，使用“sn”修饰词(前提是至少包含1个SLN)。

2.1.5转移淋巴结数目 其包括有宏转移(转移灶最大径>2 mm)和微转移[转移灶最大径>0.2 mm和(或)200个细胞，但≤2 mm]的淋巴结数目。淋巴结转移的数量和转移程度(宏转移或微转移)具有特定的临床、治疗和预后意义[10]。在接受SLN活检的患者中，需精确量化SLN的数量和转移程度，以确定是否需要进行腋窝淋巴结清扫。为准确评估SLN，建议将淋巴结切成2 mm厚的薄片，每一包埋盒仅放置1枚淋巴结，若同一包埋盒内放置多枚淋巴结，建议对每个淋巴结进行墨染区分，以便准确评估SLN的总数及SLN转移的数量。腋窝脂肪中的癌灶(即无淋巴结结构)也属于淋巴结转移，也应包括在转移淋巴结总数中。罕见情况下，广泛累及的转移性淋巴结相互融合，此时肉眼或显微镜检查可能难以估计融合结节的数量，病理医师可根据淋巴结轮廓对淋巴结数量给出相对合理的估计，在不确定的情况下更倾向于低级别的诊断。

2.1.6最大转移灶的大小 最大转移灶的大小并不影响pN分类，但SLN最大转移灶的大小反映了向其他淋巴结转移的风险，有些病例最大转移灶在非SLN中也应报告[11-12]。与未经治疗的淋巴结相同，新辅助治疗后存在残余转移癌灶的淋巴结数量和转移程度也需进行量化报告，淋巴结最大转移灶的大小是计算残余肿瘤负荷(residual cancer burden)所需的重要变量。目前，残留癌灶大小的测量方法尚存争议：根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版分期系统仅对淋巴结内残余最大的连续性癌灶测量，不包括癌灶之间的治疗相关纤维化；而在欧洲、大洋洲和东南亚等国家新辅助治疗后残留转移灶的大小评价包括残留存活癌灶与治疗诱导的间质纤维化。因此，应使用与新辅助治疗效果评价方法匹配的残留淋巴结转移灶最大径测量要求。鉴于新辅助治疗后淋巴结情况对进一步治疗及临床决策有重要意义，故需更多研究来指导制定统一的新辅助治疗后淋巴结转移灶的测量方法[11-12]。

2.1.7淋巴结外侵犯 其属于新兴的预测因子，在淋巴结阳性为微转移或宏转移时为核心要素[7]。SLN被膜外侵犯是cT1-2、cN0乳腺癌患者预后不良的标志物；可预测非SLN的转移、腋窝淋巴结负荷；与较高的死亡风险和复发风险相关[13]。在Z0011研究中也排除了存在淋巴结外侵犯的患者[6]。评价方式目前为定性：即存在或不存在淋巴结外侵犯，均无需进一步量化淋巴结外侵犯程度。

2.1.8新辅助治疗效果 治疗效果定义为瘢痕化、玻璃样变、坏死、黏液或黏液样变，淋巴结内泡沫样组织细胞聚集(类似于乳腺标本中的肿瘤床)，以及新辅助治疗后残留癌中存在的细胞改变。淋巴结治疗效果是新辅助治疗前淋巴结受累范围和肿瘤对治疗反应的指标，报告方式与中国《乳腺癌新辅助治疗后病理诊断专家共识》推荐方法一致[14]，建议免疫组化检测应用于HE切片观察不能确定的情况。对新辅助化疗前活检证实存在转移的淋巴结，强调在最终的病理报告中应记录淋巴结标记部位的组织学证据；同时提示在某些情况下可能难以确定(小)纤维化灶是否继发于转移性癌的消退，如活检后的组织反应与治疗后纤维化的区分，有时是非常困难的。

表1 区域淋巴结状态 —— 核心要素

2.1.9N分级 普遍应用的AJCC第8版TNM分期中的pN分级，使用分子检测的阳性结果pN0(mol+)和阴性结果pN0(mol-)仅在N0评判范围内，不会造成N分级变化[11]；ICCR增加了更多根据定量分子检测结果的分级细节：pN1mi(mol+)和pN1a(mol+)分级(表1)。

2.2 非核心要素

2.2.1宏转移与微转移 将SLN和非SLN及合计淋巴结转移数目中详细的区分宏转移与微转移，被归为非核心要素。淋巴结转移N分期的基础是宏转移数量，在至少有1个宏转移的基础上加上微转移的淋巴结数目；如果没有宏转移时，微转移淋巴结的数量(前提是至少有1个)不会改变pN1mi的分类，但仍然可以反映预后信息。

2.2.2辅助检测 (1)免疫组化：建议在诊断不明确时使用免疫组化检测，判断是否为转移癌需结合HE形态仔细评估，警惕一些非上皮细胞(如树突状细胞或淋巴细胞)、角蛋白碎片等可能出现角蛋白的非特异性着色；同时还应注意将原发灶中浸润性癌的形态学和免疫组化特征进行比较；并根据原发性浸润性癌的CK反应模式，选择适合评估淋巴结可疑细胞的抗体组合，如具有大汗腺形态的原发性乳腺癌可呈CK7阴性、CK20阳性[15]。(2)分子检测：ICCR的淋巴结评估中介绍了利用定量mRNA扩增技术检测组织学检查阴性的淋巴结，对阳性结果进行定量并用于N分期的应用。采用OSNA检测标本中CK19 mRNA的表达量，检测结果根据CK19 mRNA拷贝数，将每微升100～250拷贝数定义为孤立肿瘤细胞，每微升250～5 000拷贝数为微转移，每微升>5 000拷贝数为宏转移[9]。同时强调，任何肉眼可见阳性的淋巴结均不应使用该分子检测，并指出少数情况下定量分子检测可出现“假阳性”，是由于淋巴结中存在良性上皮造成，如手术中的移位或异位良性乳腺腺体或皮肤附件或淋巴结内异位的Müllerian型腺体。在极少数情况下，原发于乳房外的CK19阳性的癌转移至腋窝淋巴结也可能导致假阳性。目前，定量分子结果阳性、但组织学阴性淋巴结的临床和治疗意义尚未可知。

2.3 核心/非核心要素——只含孤立肿瘤细胞的淋巴结其是指最大径≤0.2 mm或≤200个细胞的肿瘤细胞簇，当淋巴结无宏转移或微转移时，孤立肿瘤细胞是核心要素，否则为非核心要素。从现有淋巴结分期的角度分析，孤立肿瘤细胞并不属于转移灶。若淋巴结中只发现孤立肿瘤细胞，pN分期为pN0(i+)；若淋巴结中存在宏转移或微转移的淋巴结，含孤立肿瘤细胞的淋巴结数量不应计入转移淋巴结总数进行N分期[11]。在新辅助治疗后，存在孤立肿瘤细胞[ypN0(i+)]不属于pCR(表2)。

表2 区域淋巴结状态 —— 非核心要素

3 结语

ICCR乳腺癌淋巴结病理评估模板中各细节要素绝大部分以选择项(复选或单选)形成呈现，将可能的选项均提供在评估备选项目中，方便评估医师阅片中的诊断思考和各项标准核对，同时减少参数遗漏，保证报告的标准、完整、精确；对于乳腺癌病理评估及格式化报告具有较好的借鉴作用。