非典型性纤维黄色瘤8例临床病理特征

宋 红，卢林明，巫永志，许增祥

非典型性纤维黄色瘤属于低度恶性间叶源性肿瘤，好发于头颈部皮肤，以老人多见，其组织学来源尚未完全清楚。据文献报道，非典型性纤维黄色瘤发病率约占皮肤肿瘤的0.2%[1]，好发于白种人，男性多于女性，国内外对该病的报道较少。非典型性纤维黄色瘤在临床表现和病理形态学上，易与其他良恶性肿瘤混淆，免疫组化诊断性指标仍较少。文献报道，非典型性纤维黄色瘤可表达CD10[2]、Connexin43[3]和procollagen-1[4]，多种免疫组化标记的联合应用，有助于提高非典型性纤维黄色瘤的诊断，避免误诊。本文回顾性分析8例非典型性纤维黄色瘤的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断，旨在提高临床和病理医师对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2014年10月～2020年9月皖南医学院第一附属医院/弋矶山医院诊断的8例具有完整临床病理资料的皮肤非典型性纤维黄色瘤标本，患者男、女性各4例；年龄48～84岁，平均67.5岁。采用电话进行随访，截至时间为2021年12月31日。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，行HE和免疫组化EnVision两步法染色。具体操作步骤严格按试剂说盒明书进行。一抗包括Connexin43(兔抗，福州迈新公司)、procollagen-1(鼠抗，Abcam公司)；CK(AE1/AE3)、EMA、CD68、CD99、vimentin、CD10、SMA、CD34、S-100、Ki-67等(福州迈新公司)。免疫组化切片，均由两位以上经验丰富的病理医师阅片。

2 结果

2.1 临床特征8例患者病变发生于面部4例，发生于头颈部2例，发生于右膝皮肤1例，右大腿皮肤1例(表1)。临床均表现为皮肤表面隆起/溃疡型肿块，患者一般情况尚可，伴瘙痒，无明显疼痛，无全身症状。所有患者均行肿块切除，术后未行化疗或放疗。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 8例标本均为附皮组织，皮肤表面见隆起型肿块，略呈灰红色，肿瘤最大径0.5～4.0 cm，与表皮境界不清；其中5例表面伴破溃。

2.2.2镜检 肿瘤均位于真皮内，皮肤表面可伴溃疡形成(图1)。镜下肿瘤无包膜，与周围组织分界尚清，肿瘤实质主要由梭形细胞构成，细胞排列杂乱，部分区域呈条束状排列；其特征为可见数量不等散在分布的多形性细胞、多边形组织细胞样细胞、上皮样细胞、单核或多核瘤巨细胞(图2)，细胞异型明显，胞质嗜酸性，可呈淡染、透明或颗粒状。核分裂象易见，也可见病理性核分裂象(图3)。

2.3 免疫表型8例中CD10(图4)、CD68、vimentin均阳性，6例Connexin43(图5)弥漫阳性，5例procollagen-1(图6)阳性，其中有1例CD99阳性，S-100、CD34、CK(AE1/AE3)、EMA、SMA均阴性，Ki-67增殖指数为5%～50%(表1)。

2.4 预后及随访8例患者均获得随访资料，随访时间10～83个月，平均随访时间38.37个月，患者均无复发或转移，其中3例患者因其他疾病死亡(表1)。

表1 8例非典型纤维黄瘤的临床病理特征

①②③④⑤⑥

3 讨论

非典型性纤维黄色瘤于1963年首次由Helwig[5]报道，其起源尚有争议，肿瘤多发于阳光直射的老年患者皮肤，少数可发生于青年四肢和躯干。以往认为该肿瘤基本不发生转移，但近年国外已有转移的相关报道[6]。非典型性纤维黄色瘤通常表现为浅红色结节样或肉色小丘疹、小结节，部分病例呈斑块状，伴或不伴溃疡形成，该病病程较短，肿瘤快速生长，患者多在6个月内就诊；肿瘤最大径2～3 cm；切面灰白色、质硬。该病以白种男性好发，发病率约76%，平均年龄73～81岁[7-8]。

非典型性纤维黄色瘤大多位于真皮下，常突出于皮肤，形成隆起，约50%伴溃疡形成；有时可局灶性侵犯皮下组织[9]。其主要由排列杂乱的梭形细胞构成，可呈条束状排列，可见散在分布的多形性细胞、多边形组织细胞样细胞、畸形细胞及单核或多核瘤巨细胞，异型性明显；胞质嗜酸性，部分可呈淡染、透明或颗粒状；核分裂象易见，并可见病理性核分裂象。部分病例也可以上皮样细胞为主。罕见的组织学变异型包括：瘢痕样、透明细胞型、颗粒细胞型、斑块样和黏液样等类型[2]。透明细胞型非典型性纤维黄色瘤中肿瘤细胞胞质呈透明样，细胞核染色质粗大[10]。颗粒细胞型非典型性纤维黄色瘤中可见丰富的颗粒状物质，细胞核深染。含色素的非典型性纤维黄色瘤，也称色素性非典型性纤维黄色瘤，类似于黑色素瘤，并可见破骨细胞样巨细胞[11]。黏液样非典型性纤维黄色瘤可见特征性的黏液瘤样基质。文献曾有报道假性淋巴瘤样非典型性纤维黄色瘤的病例，其背景中常伴多少不等的炎细胞浸润，可见T淋巴细胞与B淋巴细胞混合存在；一般没有淋巴滤泡出现，背景中可伴明显的胶原化或硬化[12]。虽然非典型性纤维黄色瘤细胞形态多样，但据统计肿瘤最常见的细胞类型为梭形细胞型(70%)。

非典型性纤维黄色瘤的诊断需排除其他肿瘤，其方法主要是通过形态学观察，并辅以免疫组化染色。CD68、CD10和vimentin等标志物在大多数肿瘤细胞中表达，但不具有特异性。非典型性纤维黄色瘤的肿瘤细胞部分可表达CD99、SMA等，Ki-67增殖指数一般为中等～高表达。

目前，Connexin43在乳腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤中的表达及作用已被广泛报道[13-14]，但其在皮肤组织中表达的报道较少。本组非典型性纤维黄色瘤高表达Connexin43(6/8，75.0%)。Connexin43在成纤维细胞增殖和迁移中起重要作用，从而促进肿块溃疡的发生。研究表明，Connexin43的表达与溃疡的发生率呈正相关。此外，Connexin43的高表达与皮肤及其他组织中组织修复有关[15]。其临床意义提示，为了让伤口正常愈合，Connexin43需要保持低水平。据报道，非典型性纤维黄色瘤患者伴发基底细胞癌和黑色素瘤的概率升高[16]。研究非典型性纤维黄色瘤和Connexin43的关系，对判断肿瘤预后及预防皮肤恶性肿瘤的发生具有重要意义，也为治疗该类皮肤肿瘤开辟新思路。

前胶原由成纤维细胞和基质细胞合成，由胶原蛋白和富含二硫键的球状氨基酸末端组成。胶原蛋白是细胞外基质的主要组成成分，可通过为组织增加抗张强度，从而对维持组织结构完整起重要作用。研究表明，由成纤维细胞或纤维组织细胞衍生的细胞组成的皮肤肿瘤procollagen-1通常阳性，而由其他类型细胞组成的皮肤肿瘤procollagen-1通常阴性。本组中procollagen-1阳性率为62.5%(5/8)，其中1例为斑驳阳性。procollagen-1曾被报道在非典型性纤维黄色瘤中呈强阳性，阳性率约87%[4]。一些研究表明，procollagen-1在辐射后皮肤损伤等纤维化形成中起重要作用；但procollagen-1并不完全具有特异性，一些病例中可能只显示弱或局灶性染色。本组非典型性纤维黄色瘤中procollagen-1阳性率为62.5%，其有望作为诊断真皮的梭形细胞病变及其鉴别诊断的标志物。

非典型性纤维黄色瘤需与其他肿瘤进行鉴别：(1)非典型纤维组织细胞瘤：肿瘤间质内常见嗜伊红色的胶原纤维，CD68阴性，肿瘤内树突细胞S-100阳性；FISH检测可显示ALK基因重排。(2)皮肤多形性未分化肉瘤：形态学比较相似，但肿瘤发生位置较深，累及皮下深部、筋膜及肌肉组织，可见脉管浸润，免疫组化标记LN-2阳性。(3)多形性真皮肉瘤：镜下形态较相似，但肿瘤最大径常大于3 cm，肿瘤常侵犯血管、神经，也可出现坏死，其转移率明显高于非典型性纤维黄色瘤。(4)黑色素瘤：大部分病例可见交界性或原位黑色素瘤，免疫组化标记HMB-45、Melan-A、SOX10、S-100等阳性。(5)恶性神经鞘膜瘤：发病部位较深，免疫组化标记SOX10及S-100等阳性。

综上所述，非典型性纤维黄色瘤是一种较罕见的好发于老人的中间型间叶源性肿瘤；免疫组化标记CD68、CD10、Connexin43、procollagen-1均阳性，有助于非典型性纤维黄色瘤的诊断，Connexin43对疾病预后具有一定的提示作用。非典型性纤维黄色瘤需与非典型纤维组织细胞瘤等疾病进行鉴别。非典型性纤维黄色瘤首选治疗方法为手术完整切除，其转移罕见；由于部分报道提示非典型性纤维黄色瘤患者中，皮肤其他恶性肿瘤的发生率较高，建议对患者进行密切随访。