规范抗乙肝病毒治疗与肝癌术后肿瘤复发的关系

宋晓静，郑 燕，陶 娟，丁方回，杨凯利，骆 伟，李 汛

1.兰州大学第一医院普外科（兰州730000）；2.兰州大学第一临床医学院（兰州 730000）

肿瘤多学科综合治疗是当今肿瘤治疗的新模式和发展方向。建立肝癌多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）有助于实施肝癌病人最优的个体化治疗[1-3]。我国肝癌病人多合并肝炎、肝硬化，尤其以慢性乙型病毒性肝炎和肝炎后肝硬化的危害最大，乙肝病毒与肝癌的相关性高达80%[4-5]。为此，MDT协助下规范抗乙肝病毒治疗势在必行，治疗过程中既要考虑肝癌根治性，也要关注抗乙肝病毒治疗和对肝功能的保护。本文特报告我院近年MDT 诊治模式下规范实施抗乙肝病毒方案在肝癌病人中的应用效果，以供临床相关专业人员参阅与借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入兰州大学第一医院2015 年1 月至2017 年12月提请肝癌MDT 讨论的肝癌病人资料，选取在我院行外科手术治疗后经病理检测确诊的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关的肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人，共计70 例，男48 例，女22例，年龄28～72 岁，平均47.6±8.5 岁。按MDT 制定方案规范进行抗乙肝病毒治疗者36例，各种原因未规范抗乙肝病毒者34例。所有病例均合并HBV感染，其中HBV-DNA 复制活跃（＞104copies/mL）病例61 例；肝功能Child A 级58 例，B 级12 例；均无远处转移，未经过化疗、放疗，无其他影响治疗的严重身心疾病。

1.2 方法

将规范进行抗乙肝病毒治疗的36例设为治疗组，各种原因未规范抗乙肝病毒者34 例设为对照组。在肝癌病人经过MDT 后根据具体情况制定规范的抗乙肝病毒治疗方案。

1.2.1 未进行任何抗乙肝病毒治疗的肝癌病人 一经确诊即给予恩替卡韦0.5 mg/d或替比夫定0.6 g/d，24周后检测HBV-DNA 水平，≥103copies/mL 者加用阿德福韦酯治疗，每3 个月进行耐药监测；≤103copies/mL 者则继续单药治疗，每6个月进行耐药监测。

1.2.2 抗乙肝病毒治疗期间发生肝癌的病人 抗乙肝病毒治疗期间发生肝癌病例视为疾病进展，则更换为挽救治疗方案。根据具体情况进行方案调整：①口服拉米夫定期间疾病进展，则加用阿德福韦或替诺福韦，或换用恩替卡韦；②口服阿德福韦期间疾病进展，则加用拉米夫定或替比夫定，或换用恩替卡韦；③口服替比夫定期间疾病进展，则加用阿德福韦或替诺福韦，或换用恩替卡韦；④口服恩替卡韦期间疾病进展，则加用阿德福韦或替诺福韦。更换方案时“加用”优于“换用”，更换挽救方案后均每3个月进行耐药监测。

1.3 资料定义及评估指标

所有病人均符合下列标准：提请我院肝癌MDT 讨论并制定完整的抗乙肝病毒方案，术前均经病理学证实为肝细胞型肝癌，无肺脏、脑、骨等器官远处转移者，随访病历资料完整。所有病人术后1年的随访点在术后第1、3、6、12个月，1年后每半年门诊随访1次。主要复查指标有：血常规、生化、凝血状态、肾功能情况、甲胎蛋白、胸部平片和超声造影检查。同时检测HBVDNA复制水平和肝功能水平。术后肝炎复发定义为病人术后血清ALT／AST 水平高于正常参考值（40 IU/L），由甲型或丙型肝炎病毒感染、脓毒血症或肝血管栓塞引发的除外。肝癌复发采用CT、核磁共振成像或肝穿刺活检病理诊断。所有病人均知情同意，并且本研究经医院伦理委员会审查批准。

1.4 统计学分析

全部数据采用SPSS 22.0软件进行统计学处理，所得数据以均数±标准差（）表示，癌症复发率和总体生存率计算采用Kaplan-Meier 法，组间差异比较采用Log-rank检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

2015 年1 月至2017 年12 月间累计70 例病人符合纳入标准，其中规范抗乙肝病毒治疗者36例设为治疗组，术后由于各种原因未规范口服药物抗乙肝病毒治疗者34 例设为对照组。两组间年龄、性别、主要实验室指标、肿瘤大小、脉管侵犯等差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。经分析发现病人对抗乙肝病毒药物的依从性差，不能及时随访进行药物检测是用药不规范的主要原因，见表2。

表1 治疗组与对照组病人的术前基本临床资料Table 1 The basic clinical data of treatment group and control group before operation

表2 未规范口服抗乙肝病毒原因分析Table 2 Cause analysis of unstandardized oral administration of antihepatitis B virus drugs

2.2 病人术后一般情况和并发症

治疗组中有1 例病人出现切口脂肪液化，经积极换药后好转出院。两组病人均未出现消化道出血、腹水、肝性脑病等并发症。

2.3 肝癌复发情况

在为期5年的随访中，治疗组病人1、3、5年内分别复发3、12、15例，复发率分别为8.3%、33.3%、41.6%；对照组病人1、3、5年内分别复发4、14、22例，复发率分别为11.7%、41.1%、64.7%。两组差异有统计学意义（P ＜0.05），见图1。复发部位依次为肝转移、肺转移、骨转移、脑转移等。

图1 两组病人5年内肝癌复发风险函数Figure 1 Risk function for recurrence of liver cancer of two groups of patients within 5 years

2.4 远期生存情况

为期5年的随访中，治疗组病人1、3、5年内分别死亡3、12、15 例，1、3、5 年生存率分别为91.6%、66.7%、58.3%；对照组病人1、3、5年内分别死亡4、14、24例，1、3、5年生存率分别为88.2%、58.8%、29.5%，两组差异有统计学意义（P ＜0.05），见图2。

图2 两组病人5年内累积生存曲线Figure 2 Cumulative survival curve of the two groups of patients within 5 years

3 讨论

我国是肝病大国，肝癌发病形势严峻，严重威胁人民生命健康，肝细胞肝癌占所有类型肝癌的90%以上，这可能与多数慢性乙型病毒性肝炎病人得不到及时救治逐步发展为肝硬化或HCC有关[6]。2009年美国临床肿瘤学年会提出多学科专家协作诊疗模式，以病人为中心，以循证医学为依据，以疗效为目的，保障病人获得最佳的诊疗方案[7-9]。肝癌MDT 综合诊治是当今肝癌治疗的新模式和发展方向，旨在将肝脏内科和外科、介入科、肿瘤科、影像科、超声科、病理科等多学科的诊疗模式相互衔接[10-12]，实施外科手术联合、介入、射频/微波、分子靶向、中医药及生物治疗多种治疗方式的融合[13-16]。多项研究表明，高病毒复制状态也是影响肝癌远期生存率的独立影响因素[17]，肝癌术后肝炎复发会显著增加肝衰竭、肝癌复发风险[18]。乙肝治疗的抗病毒药物主要是核苷（酸）类药物（NA）和干扰素α（IFNα）[19-20]。本研究发现对照组病例术后由于各种原因未规范口服药物抗乙肝病毒治疗，术后肿瘤复发率及5 年生存率明显低于治疗组，这也充分说明了规范抗乙肝治疗的重要性。

长期临床观察发现规范抗乙肝治疗的同时尤其应警惕药物耐药性的产生。有报道[21]显示拉米夫定应用5 年的病人中，约76%可产生YYDD 变异及耐药突变[22]。因此，拉米夫定应用过程中须严格遵医嘱复查，检测耐药性变异。恩替卡韦或替比夫定应用5 年后耐药率分别约1.2%和2.9%[23]，耐药率发生显著低于拉米夫定。虽然没有资料显示长期使用阿德福韦可致肾功能衰竭，但多项个案均报导了该药物相关的血肌酐升高[24]。替诺福韦作为近年新上市的核苷类似物也发现有导致血肌酐升高、骨密度降低等副作用[25]。因此，应正确认识抗乙肝病毒治疗获益与风险并存的问题，规范使用药物，并定期检测耐药性产生及器官毒性。

其次，规范完整的抗乙肝病毒治疗的根本目的并非病毒转阴，而是阻止慢性肝脏纤维化的发生和发展，防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，改变病人长期临床预后，降低死亡风险。除抗病毒药物外，治疗过程中还应注意联合促肝细胞修复再生药物和免疫调节类药物[26]。随着循证医学证据的增加，新药物、新技术不断完善和引入，治疗思路和理念也在不断改变。MDT团队应充分考虑个体因素，对病人实施规范的个性化的综合治疗。

此外，国家卫健委颁发的多个版本《原发性肝癌诊疗规范》中均明确指出“对于具有乙型病毒性肝炎背景的肝癌患者，随访过程中应特别注意检测肝功能，监测HBV-DNA载量”[27]。本研究发现造成抗乙肝治疗不规范的主要原因有对药物的依从性差，病人不能及时随访进行药物检测等。这就要求我们在以后的工作中做到如下三点：①关注病人个体差异和依从性，从是否伴随合并症及既往的抗病毒史等多个角度进行综合考虑；②在医患沟通过程中应明确抗乙肝病毒治疗对于整体治疗的重要性；③进一步完善随访体系，随访过程中注意在正规机构监测HBV-DNA 载量，及时指导下一步治疗。

4 结论

本研究结果显示，针对HBV 相关性肝癌病人制定治疗方案不能忽略抗肝炎病毒的治疗。积极进行人群宣教，规范抗乙肝病毒治疗可有效降低肝癌复发率，提高远期生存率。抗病毒治疗是慢性乙肝的关键治疗手段之一，要实施规范、个体化治疗，需要长期、持久、最大限度的抑制乙肝病毒，才能使病人最大程度获益。

（利益冲突：无）