白细胞介素17A拮抗剂治疗中重度难治性斑块型银屑病及对睡眠质量的影响

陈玉 吴菁 李雪丽 霍玉萍

摘要 目的：觀察白细胞介素17A（IL-17A）拮抗剂治疗中重度难治性斑块型银屑病的临床应用、安全性评估及对患者睡眠质量影响情况。方法：选取2019年7月至2023年4月福清市医院皮肤科、宁德市闽东医院和厦门长庚医院皮肤科收治的中重度难治性斑块型银屑病患者40例作为研究对象，使用IL-17A拮抗剂皮下注射治疗，疗程16周。采用银屑病面积和严重度指数（PASI）和体表受累面积（BSA）评分银屑病患者病情的严重程度，皮肤病生命质量指数（DLQI）评分、焦虑自评量表（SAS）评分和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分评估患者的生命质量、焦虑程度和睡眠质量。结果：1）IL-17A拮抗剂在治疗16周后，PASI、BSA、DLQI、SAS评分显著降低（P<0.001）。2）观察组治疗后患者睡眠质量明显提高，PSQI总分＜5分，高睡眠质量患者占62.5%。PASI和PSQI总分进行相关性系数r=0.714，呈正相关。结论：IL-17拮抗剂在治疗中重度斑块型难治性银屑病疗效可观，基本能够改善患者的临床症状，消退银屑病皮损，降低炎症反应，提高患者生命质量和睡眠质量，缓解患者焦虑情绪，且具有较高的安全性和较低的不良反应。

关键词 白细胞介素17A拮抗剂;中重度银屑病;临床应用;睡眠障碍

Clinical Application of Interleukin-17A Antagonist in the Treatment of Moderate to Severe Refractory Plaque Psoriasis and Its Impact on Sleep Quality

CHEN Yu1，WU Jing1，LI Xueli2，HUO Yuping3

（1 Department of Dermatology，Fuqing Hospital，Fujian Province，Fuzhou 350300，China; 2 Fujian Ningde Mindong Hospital，Fujian Province，Ningde 352000，China; 3 Department of Dermatology，Xiamen Chang Gung Hospital，Xiamen 361000，China）

Abstract Objective：To observe the clinical application，safety evaluation，and impact on sleep quality of patients with moderate to severe refractory plaque psoriasis treated with IL-17A antagonists.Methods：Forty patients with moderate to severe refractory plaque psoriasis admitted to the Dermatology Department of Fuqing Hospital and the Dermatology Department of Ningde Mindong Hospital and Xiamen Chang Gung Hospital from July 2019 to April 2023 were selected as the study subjects and treated with subcutaneous injection of IL-17A antagonist for 16 weeks.The severity of psoriasis patients was evaluated using PASI and BSA scores，while DLQI，SAS，and PSQI scores were used to assess their quality of life，anxiety level，and sleep quality.Results：After 16 weeks of treatment with IL-17A antagonists，the PASI，BSA，DLQI，and SAS scores significantly decreased（P<0.001） After treatment，the sleep quality of patients in the observation group significantly improved，with a total PSQI score of less than 5，and 62.5% of patients had high sleep quality.The correlation coefficient between PASI and PSQI total score is r=0.714，showing a positive correlation.Conclusion：Interleukin-17A antagonists have significant therapeutic effects in the treatment of moderate to severe plaque type refractory psoriasis.They can basically improve the clinical symptoms of patients，eliminate psoriasis skin lesions，reduce inflammatory reactions，improve the quality of life and sleep of patients，alleviate anxiety，and have high safety and low adverse reactions.

Keywords Interleukin 17A antagonist;Moderate to severe psoriasis;Clinical application;Sleep disorders

中图分类号：R751.05;R338.63  文献标识码：A  doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.11.008

银屑病是一种慢性免疫性炎症性的皮肤病，其中斑块型银屑病是临床最常见的银屑病类型^［1］。研究发现T淋巴细胞及其分泌的相关细胞因子参与了银屑病的发病过程，当淋巴细胞活化，进而释放炎症介质，如白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A），使表皮出现增生和棘层发生增厚以及角化过度^［2］。银屑病指南根据体表受累面积、皮肤病生命质量指数等银屑病病损情况常分为轻、中、重度银屑病，并提出中重度治疗无效的银屑病可采用生物制剂疗法^［3］。目前，已有11种生物制剂被FDA批准用于治疗中重度斑块型银屑病，有研究表明，与普通患者比较，银屑病患者睡眠障碍发生率较高，严重程度较深^［4］。目前我国批准用于银屑病治疗并已上市应用的生物制剂包括7种，其中IL-17拮抗剂（司库奇尤单抗）是一种全人源IgGlk抗体，可阻断IL-17A，对中重度难治性银屑病疗效显著，然而距2019年司库奇尤单抗在国内获批仅仅数年。因此，本研究拟探讨IL-17拮抗剂（司库奇尤单抗）在治疗中重度难治性斑块型银屑病的临床应用及对患者睡眠质量的影响，为生物制剂治疗银屑病提供临床基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月至2023年4月福清市医院皮肤科和厦门长庚医院皮肤科收治的中重度难治性斑块型银屑病患者40例作为研究对象。其中男29例，女11例，年龄28～64岁，平均年龄（46.12±17.44）岁，具有银屑病家族病史的12例，肝功能异常者3例，肥胖8例，超重12例。本研究所有患者均签署知情同意书，并获得福清市医院医学伦理委员会批准［伦理审批号：K（2019）13号］。

1.2 纳入标准 1）年龄≥18岁，男女不限；2）诊断为斑块型银屑病≥6个月；3）之前至少对一种系统性治疗（包括阿维A、环抱素、甲氨蝶呤或光疗）失败、有禁忌证或不能耐受；4）体表受累面积（Body Surface Area，BSA）＞10%体表面积；5）银屑病面积和严重度指数（Psoriasis Area and Severity Index，PASI）评分12分。

1.3 排除标准 1）非斑块型银屑病患者；2）由药物引起的银屑病患者；3）曾使用生物制剂治疗过银屑病；4）处于哺乳期、妊娠期或备孕阶段的女性患者；5）具有免疫相关疾病、高血压且血压控制不佳、心肝肾功能不全、感染性疾病或恶性肿瘤、既往或目前感染结核、病毒性肝炎、艾滋病患者；6）有相关禁忌证者。

1.4 脱落与剔除标准 1）在临床观察过程中，未遵循本次治疗用药规定、不能及时复诊和无法；2）资料填写错误或不完整导致本研究结果无法分析的患者；3）因为各种原因不能继续治疗的患者。

1.5 IL-17拮抗剂治疗方案 IL-17拮抗剂（诺华制药有限公司，批号：A20190023）皮下注射300 mg，治疗1次/周，连续5次，之后1次/月，疗程为16周。

1.6 观察指标 1）选择PASI作为衡量疗效的标准^［5］，因为它是对于银屑病患者皮损的面积和严重程度进行评价的一个具体指标，从一定程度上能够反映银屑病患者病情的严重程度，我们用来作为治疗前后疗效的比较。PASI评分数值处于在0～72分之间，治疗反应通常以PASI评分下降的百分比来衡量，试验中通常报告的数值为50%、75%、90%和100%。2）参照银屑病BSA评分规则^［6］以及我国银屑病诊疗指南^［5］，评分数值处于在0～72分之间，分值越高银屑病皮损受累面积越严重。3）根据皮肤病生命质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）量表^［7］的10个问题，评估银屑病对患者生命质量所造成的影响。0分=没有；1分=轻微；2分=严重；3分=非常严重。通过对每个问题的分数求和来计算评分，评分范围为0～30分，得分越高，说明疾病对患者生命质量的影响越大。4）根据焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）^［8］的20个项目，评估焦虑患者的主观感受。每个项目有4个分值：1=没有或很少时间有，2=小部分时间有，3=相当多时间有，4=绝大部分或全部时间都有。SAS标准分值是将20个项目分数的总和除以最大分数80，转换为小数并乘以100得出。以SAS标准分为准：25～49分，无焦虑：50～59分，轻度焦虑;60～69分，中度焦虑；70～100分，重度焦虑。5）根据匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）^［9］評定患者治疗疗程中的睡眠质量，从睡眠质量、入睡时间睡眠时间、睡眠效率睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍等方面入手评估，根据等级计分，0～3级，0分表示没有难度，3分表示难度很大。PSOI总分范围为0～21，当PSQI≥5则说明患者睡眠质量差。本研究PSQI的Cronbacha系数为0.825。6）监测患者治疗前后血常规、肝功能、肾功能、尿常规，评价研究的安全性。7）按照2017年美国卫生与公共服务部发布的不良事件评价标准将不良事件分为5个等级（轻度、中度、重度、危及生命、死亡），并根据《临床试验统计学》判断该不良事件是否与试验研究有关。

1.7 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料采用（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-17拮抗剂治疗前后PASI评分情况 IL-17拮抗剂能有效改善中重度难治性斑块型银屑病PASI评分情况，与治疗前比较，治疗16周后，PASI评分显著降低（P<0.001）。见表1。

2.2 IL-17拮抗剂对BSA、DLQI、SAS评分影响情况  治疗后BSA、DLQI、SAS评分均得到明显改善，提示IL-17拮抗剂能有效改善难治性斑块型中重度银屑病患者，提高患者生命质量并缓解患者的焦虑情绪。见表2。

2.3 IL-17拮抗剂对患者睡眠质量的影响 所有患者治疗前普遍睡眠质量较差，高质量睡眠仅占总病例数的5%，IL-17拮抗剂治疗后患者随着皮损的改善，睡眠质量明显提高，PSQI总分＜5分，提示患者睡眠质量不差，高睡眠质量患者占62.5%。PASI评分和PSQI总分进行相关性分析结果显示，r=0.714，显示银屑病患者皮损情况和睡眠质量具有相关性。见表3。

2.4 IL-17拮抗剂临床应用安全性评价 基线资料中存在3例患者肝功能结果异常，因此在治疗后進行安全性分析，结果显示这3名患者肝功能未见明显加重，其余37例患者用药安全性分析见表4。

2.5 IL-17拮抗剂临床应用不良反应情况 IL-17拮抗剂治疗后患者常见不良反应中出现咳嗽和湿疹样皮炎各发生1例，鼻咽炎和腹泻未见不良反应发生。

3 讨论

银屑病是一种常见的以红斑、斑块上覆银白色鳞屑为特点的慢性复发性炎症性系统性皮肤病。斑块型银屑病临床常见的银屑病类型之一，皮损发病区域较为复杂，除了在头皮、面部、指甲、手掌等身体部位的功能区域，在生殖器等特殊部位也是常见发病区域，中重度难治性斑块型延绵难愈，严重危害了患者的身心健康^［10］。此外中重度斑块型银屑病常常伴发一些临床常见的并发症，如动脉粥样硬化性心血管疾病、抑郁症等^［11］。根据《中国银屑病治疗指南》，以轻中重度划分指导临床治疗，轻度银屑病以局部外用药治疗为主，可外涂润肤剂、维A酸类、钙调磷酸酶抑制剂等^［12］，中重度银屑病患者在系统治疗（口服免疫抑制剂如甲氨蝶呤）的基础上联合光疗，中重度难治性银屑病多考虑使用生物制剂^［13］。

IL-17拮抗剂（司库奇尤单抗）作为一种拮抗IL-17的单克隆抗体，2019年正式在中国上市，目前尚缺乏在中国真实世界应用的临床数据（仅有中国三期临床试验的数据）。研究表明司库奇尤单抗在治疗中度甚至重度斑块状银屑病临床疗效较好，具有明显的优势，且安全性及耐受性也良好。本研究对IL-17拮抗剂在中重度难治性斑块型银屑病患者中的有效性和安全性进行了系统评估。本研究结果显示：与治疗前比较，经过IL-17拮抗剂治疗16周后，PASI评分和BSA评分显著降低，提示患者治疗后皮损消退；这一结果与其他研究团队结果一致，于英瑶等^［14］研究1 000例中度斑块型银屑病患者，采用司库奇尤单抗治疗16周后，PASI 75占93.14%，PASI 90占83.33%，达到PASI 100的患者占69.61%。在研究中治疗后患者DLQI、SAS评分均得到明显改善，进一步证实了IL-17拮抗剂能有效控制难治性斑块型中重度银屑病患者银屑病的症状，改善患者的生命质量，并缓解患者的焦虑情绪。在安全性评价和不良反应记录中，结果显示基线资料中已存在肝功能异常的3例患者治疗后肝功能未见明显加重，其余37例患者用药安全性良好；不良反应中出现咳嗽和湿疹样皮炎各发生1例，鼻咽炎和腹泻未见不良反应发生；说明该药的安全性较高。

既往临床治疗中往往容易忽视银屑病患者睡眠障碍问题，仅着眼于患者皮损问题。但相关的研究表明，多数银屑病的患者都存在有明显的睡眠障碍或紊乱，这可能与银屑病患者在自然睡眠时交感神经处于紧张状态，炎症介质影响致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，激素调节系统紊乱有关。银屑病动物模型研究也发现睡眠剥夺可上调大鼠体内蛋白酶活性，使炎症介质（IL-6、IL-17A等）水平升高，加剧炎症反应，进一步加重皮肤炎症反应，破坏银屑病大鼠表皮屏障功能，说明了银屑病与睡眠障碍间存在相关性和发病机制的复杂性。还有研究发现皮肤在昼夜节律调节体温的方式中起着重要作用，因此银屑病患者所产生的皮肤问题可能导致患者出现睡眠障碍^［15］。银屑病患者皮肤的痛感和痒感，在晚间随着皮质醇表达水平的下调而加剧，进一步提高患者睡眠障碍率。且银屑病患者在长期患病导致的抑郁、焦虑等不良心理状态更进一步加剧了患者的睡眠障碍。而当患者出现睡眠障碍时，会使抗氧化应激能力下降，加剧机体的氧化应激，导致炎症介质水平升高，进一步加重银屑病的病情进展。本研究结果也证实，与治疗前比较，患者PSQI总分明显下降，且降到小于5分以下；睡眠质量、入睡时间、睡眠时间等细分项也明显改善；高睡眠质量人数显著增高；提示银屑病症状的好转可以促进睡眠障碍的改善，说明白细胞介素17-A拮抗剂治疗中重度银屑病患者有利于改善睡眠质量。

但对银屑病与患者睡眠质量相关性的研究，目前尚未达成一致共识，美国皮肤病学会银屑病治疗指南及中国银屑病诊疗指南中均未建议将银屑病与睡眠质量进行关联评估，仅提出加强患者心理疾病建设以改善其心理、生理及社会功能以提高生命质量。同时本研究将PASI和PSQI进行相关性分析，结果显示呈正相关，推测银屑病患者皮损严重程度和睡眠障碍之间存在恶性循环，银屑病的加重可能进一步增加患者的压力、焦虑情绪等，进而降低患者睡眠质量。然而也有研究显示PASI评分和PSQI评分不相关，比较182例银屑病患者和110无银屑病患者，多因素回归分析后发现PASI和PSQI未见明显相关性^［4］，表明银屑病和睡眠障碍之间昼夜调节、内分泌调节等机制比较复杂。因此银屑病患者睡眠质量相关问题仍亟待进一步研究。

综上所述，IL-17拮抗剂在治疗中重度斑块型难治性银屑病疗效可观。这可能与其能够降低炎症反应，有效的提高患者的睡眠质量，从而改善其临床症状有关。并且治疗有效的消退银屑病皮损，缓解患者焦虑情绪，提高了生命质量，且具有较高的安全性和较低的不良反应。

利益冲突声明：无。

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基金项目：福建省自然科学基金面上项目（2023J011911）作者简介：陈玉（1976.08—），男，本科，副主任医师，研究方向：皮肤与性病，E-mail：chen_yu666@163.com