利培酮临床药物不良反应103例及合理用药分析

吕杏放，张映娜，罗肇明，罗端庆，谭常赞

利培酮属新型非典型抗精神分裂症药物，对多巴胺D2和5-HT2受体有强阻滞作用，与α1和α2受体也具有一定的亲和力，主要用于治疗急性和慢性精神分裂症，以及其他各种精神病性明显的阳性症状和阴性症状[1-2]。据美国FDA报道，1998—2005年间，利培酮导致死亡的人数达1 093人，致死人数排在所有药物中第9位[3]。因此，本研究通过回顾性分析，收集广东省肇庆市第三人民医院2006年12月—2020年12月上报的利培酮不良反应报告，分析药物不良反应发生特点及分布规律，为利培酮临床合理用药提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性收集广东省肇庆市第三人民医院2006年12月—2020年12月上报至国家药物不良反应监测中心的利培酮不良反应报告103例。

1.2 选择标准 入选标准：根据国家制定《药品不良反应报告和监测管理办法》中关于药物不良反应的定义及关联性评价标准，纳入评价为肯定、可能和很可能与利培酮相关的药物不良反应报告，经药物不良反应评价小组评审通过，并上报至国家药品不良反应监测中心的报告。排除标准：排除关联性评价为待评价、无法评价及可能无关的利培酮报告。

2 结 果

2.1 一般资料 103例药物不良反应报告中，男51例(49.51%)，女52例(50.49%)，男女比例为1∶1.02，男女比例相当；年龄16～110(49.90±21.86)岁，其中>60岁的老年患者居多，占34.95%。具体结果见表1。

表1 发生药物不良反应患者的年龄、性别分布 (例)

2.2 发生药物不良反应时的给药剂量与给药频次 利培酮说明书推荐的给药方案为一次2～4 mg，每天2次；当天剂量超过10 mg时，疗效并不比低剂量好，且更容易发生锥体外系反应。103例不良反应中，绝大部分患者的给药剂量均≤10 mg/d，占98.06%；仅有2例患者的给药剂量超过10 mg/d。具体详见表2。当给药剂量<4 mg/d时，给药频次为每天1次患者的不良反应发生比每天2次高，提示即使给药剂量<4 mg/d时，仍需严格按药品说明书执行每天2次给药。

表2 药物不良反应发生时利培酮的给药剂量及频次 (例)

2.3 药物不良反应合并用药情况 103例不良反应报告中，有101例(98.06%)均合并使用了其他精神科药物，主要包括奥氮平、丙戊酸、阿普唑仑、氯氮平、阿立哌唑、喹硫平、奥沙西泮及氨磺必利等。仅有2例(1.94%)单用利培酮治疗。

2.4 药物不良反应累及的器官/系统及临床表现 由于同一例不良反应中可能存在多种临床表现，分别对其进行统计，因此总例次为131。利培酮不良反应可累及多个器官/系统，包括神经系统、皮肤及其附件、消化系统及淋巴系统等，其中以神经系统和皮肤及其附件为主，分别为61例次(46.56%)和28例次(21.37%)。常见的临床表现为锥体外系反应、皮疹皮疹、瘙痒及嗜睡等。具体详见表3。

表3 药物不良反应累及器官/系统及临床表现

2.5 发生不良反应后的处理及结果 103例发生不良反应患者中，59例(57.28%)患者采取减药或对症处理，其中治愈或痊愈18例，好转41例；40例(38.83%)患者采取停药或换药处理，其中痊愈20例，好转18例，未好转1例，不详1例；4例(3.88%)未采取任何措施，其中好转3例，未好转1例。2例严重不良反应采取减药处理后均好转。

2.6 药物不良反应对原疾病的影响 103例不良反应报告中，在药物不良反应对原疾病的影响方面，其中不明显91例，病程延长8例，病情加重1例，不详3例。提示临床如发生不良反应，除密切监测不良反应外，还需关注药物不良反应对原疾病的影响。

3 讨 论

利培酮为一线抗精神分裂症药物，对各种精神病性明显的阳性症状和阴性症状均有效，被广泛用于临床。在体内主要通过CYP2D6和CYP3A5等代谢为具有相同药理活性的9-OH利培酮，2017年欧洲神经精神药理学与精神病药理学会发布的治疗药物监测指南的推荐等级为2级，表明其不良反应与血药浓度具有相关性，并且存在耐受性降低或发生不良反应的风险[4-6]。同时，已有研究表明利培酮可能有导致迟发性运动障碍、心动过缓或锥体外系反应等不良事件[7-9]。因此，探讨其药物不良反应发生特点及规律，对指导临床合理用药具有重要意义。

本研究结果表明，利培酮药物不良反应主要集中在60岁以上的老年患者，这可能与老年患者器官衰老、血流量降低、代谢减慢等因素有关；由于老年患者大多合并有其他基础疾病，临床上常存在联合用药，增加发生药物不良反应风险[10]；同时，卢浩扬等[11]的研究表明老年患者利培酮血药浓度与剂量的比值较其他年龄段的患者高，提示相同给药剂量下，老年患者的血药浓度更高，更容易发生不良反应。此外，利培酮药品说明书表明，老年痴呆患者使用利培酮治疗时病死率高于安慰剂组。因此，建议老年患者使用利培酮治疗时，应加强不良反应监测，密切观察患者病情和生命体征变化，必要时进行血药浓度。本研究纳入的103例利培酮药物不良反应中，有40例(38.83%)患者发生不良反应时，其剂量<4 mg/d，虽日剂量相对较低，但这部分患者中有23例(57.50%)患者的给药频次为每天1次，这也可能是导致患者出现不良反应的重要因素。可能是由于部分患者对利培酮耐受性较差，在进行剂量滴定时，如采用每天1次给药，单次给药剂量偏大，导致血液中达峰浓度偏高，进而导致发生药物不良反应。因此，建议临床当日剂量较低时，也应按药品说明书推荐给药方案，采用每天2次给药，以降低不良反应发生风险。同时，本研究与陈伟家等[12]的研究均表明，利培酮药物不良反应可累及全身多个器官/系统，且以神经系统为主。这可能与其药理作用广泛、与多种受体均有亲和力有关。此外，本研究结果还表明，利培酮药物不良反应可影响病情进展，导致部分患者出现病情加重或延长等。同时，本研究中还出现了1例与文献[13]报道相关的罕见不良反应血小板减少症。因此，使用利培酮治疗时，应做好充分的评估，加强监测，降低药物不良反应风险。

还有多种因素可能诱发利培酮的不良反应。Mi等[14]的研究表明，ABCB1基因多态性与利培酮不良反应具有相关性，rs1128503的C等位基因携带者的锥体外系反应发生率较TT等位携带者基因者高，rs2032582的GT/GA基因携带者较其他基因型患者锥体外系反应发生率高，以及rs2235048的C等位基因携带者与泌乳素升高具有相关性等。Schoretsanitis等[15]的研究表明，利培酮+9-OH利培酮血药浓度在药物不良反应组与对照组之间的差异无统计学意义。但药物不良反应组9-OH利培酮血药浓度/剂量比值较对照组高。提示可能利培酮的代谢产物9-OH利培酮诱导了相关的不良反应。

综上所述，由于利培酮不良反应以老年患者居多，可累及多个器官/系统，且有严重或罕见的不良反应出现，因此，建议临床使用利培酮治疗时，应充分做好评估，加强监测，严格按说明书推荐给药方案，将日剂量分两次服用。同时也要关注个体化差异，特别是老年患者，有条件应定期进行血药浓度监测，密切关注不良反应，如发生不良反应，应及时采取减药、停药和对症治疗等措施，以保证患者的用药安全。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。