异甘草酸镁注射液治疗AIH-PBC重叠综合征的临床疗效及安全性

徐璐，邵锦敏，周兴蓓，蒋亚萍

自身免疫性肝病是自身免疫异常导致的特殊肝脏疾病。自身免疫性肝炎(AIH)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)同属自身免疫性肝病，患者同时或在病程的不同阶段存在AIH和PBC的主要特征则称为AIH-PBC重叠综合征[1-4]。文献报道该病症发病率占所有PBC患者的5%～15%[5]。该类病症临床表现复杂，且目前国内外仍无统一的规范化诊治方案及标准，治疗难度较大。本研究观察异甘草酸镁治疗AIH-PBC重叠综合征的临床疗效及安全性，为临床用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月—2019年5月江苏省镇江市第三人民医院收治的AIH-PBC重叠综合征患者84例，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组42例。试验组患者男4例，女38例；年龄(48.30±10.44)岁。对照组患者男3例,女39例；年龄(47.97±10.71)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准：符合AIH-PBC重叠综合征相关诊断标准[1-2]，即巴黎标准：AIH和PBC三项诊断标准中的各两项同时或相继出现。(1)AIH诊断标准：①血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥5倍正常值上限；②血清IgG≥2倍正常上限或血清抗平滑肌抗体(ASMA)阳性；③肝脏组织学表现为中重度界面性肝炎。(2)PBC诊断标准：①血清碱性磷酸酶(ALP)≥2倍正常值上限或血清γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)≥5倍正常值上限；②血清抗线粒体抗体(AMA)阳性；③肝脏组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。

1.2.2 排除标准：(1)<18岁或>70岁患者；(2)肝内外胆管梗阻及肝外胆汁淤积性疾病；(3)其他原因致肝损害的疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝及肝糖原累积症等；(4)近5年内合并恶性肿瘤者；(5)既往接受过熊去氧胆酸和免疫抑制剂治疗者；(6)对试验药物(异甘草酸镁、熊去氧胆酸、泼尼松龙)存在用药禁忌者；(7)高血压患者；(8)糖尿病患者；(9)入院时检查电解质异常患者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予熊去氧胆酸胶囊(德国Losan Pharma GmbH生产)10 mg/kg口服，每天1次；醋酸泼尼松龙片(上海上药信谊药厂有限公司生产)口服，起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，逐渐减量至5 mg/d维持治疗；试验组患者在对照组治疗基础上联合异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司生产)150 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，每天1次。2组患者均连续治疗4周。

1.4 观察指标 (1)肝功能指标：总胆红素(TBil)、ALT及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)；(2)肝纤维化指标：透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)；(3)免疫功能指标及凝血酶原时间(PT)：免疫功能指标包括免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)及免疫球蛋白A(IgA)；(4)血流指标：脾静脉(SV)及门静脉(PV)血流速度(V)和内径(D)；(5)电解质指标(K+、Na+、Cl-、Ca2+)及尿素氮(BUN)；(6)药物不良反应：包括头晕、胸闷、胃肠道不适及腹泻等。

1.5 疗效判定标准 按照我国最新《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》及《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》判定疗效[1-2]。显效：肝功能指标、肝纤维化指标、PT及免疫功能指标正常，脾静脉及门静脉指标明显改善；有效：肝功能指标、肝纤维化指标、PT及免疫功能指标明显改善，脾静脉及门静脉指标有一定改善；无效：患者治疗后主要指标无好转。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 试验组患者总有效率为92.86%，高于对照组的69.05%,差异有统计学意义(χ2=7.721,P=0.005)，见表1。

表1 对照组与试验组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 肝功能指标比较 治疗前，2组患者TBil、ALT及AST水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组患者TBil、ALT及AST水平均低于治疗前，且试验组低于对照组(P<0.01)；治疗4周后和随访4周，试验组患者TBil、ALT及AST水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组患者TBil比较差异无统计学意义(P>0.05)，但随访4周，对照组患者ALT及AST水平均高于治疗4周后(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与试验组患者肝功能指标比较

2.3 肝纤维化指标比较 治疗前，2组患者HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组患者HA、LN、PCⅢⅣ-C水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；试验组患者治疗4周后和随访4周HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，随访4周，2组患者LN水平均高于治疗4周后，对照组患者HA、PCⅢⅣ-C水平均高于治疗4周后，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与试验组患者肝纤维化指标比较

2.4 免疫功能指标及PT比较 治疗前，2组患者IgG、IgA、IgM及PT比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组患者IgG、IgA、IgM水平均低于治疗前，且试验组IgG、IgM低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗前后2组患者PT比较差异无统计学意义(P>0.05)；随访4周，2组患者IgG水平均高于治疗4周后，差异均有统计学意义(P<0.01)；但治疗后和随访4周，2组患者IgA、IgM及PT比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 对照组与试验组患者免疫功能及PT比较

2.5 血流指标比较 治疗前，2组患者SV及PV的V和D比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，试验组患者SV的V高于治疗前及对照组治疗4周后，2组患者SV的D均低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.01)；其他组间和组内比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 对照组与试验组患者SV及PV的血流速度比较

2.6 电解质及BUN水平比较 治疗前、治疗4周后及随访4周2组血液电解质及BUN水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 对照组与试验组患者电解质指标及BUN水平比较

2.7 药物不良反应比较 试验组患者发生胃肠道不适2例，头晕2例；对照组发生腹泻1例，胃肠道不适2例，胸闷1例。2组患者的不良反应总发生率均为9.52%，患者休息后均自行消退，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

近年随着医学检测和诊疗手段的进步，AIH-PBC重叠综合征确诊人数呈上升态势。仅我院2018年确诊该病征患者达160例。该类病症临床表现复杂，如不及时治疗可迅速进展为肝硬化或肝衰竭，治疗难度较大。目前国内外较统一的推荐治疗方案为熊去氧胆酸+免疫抑制剂[1-4]。

甘草酸制剂的疗效确切，安全性较高，目前广泛用于多种肝病治疗。异甘草酸镁为第4代甘草酸制剂，其活性代谢产物18α-甘草次酸具有较强的抗炎、解毒、抗氧化等作用，临床显示该药对多种类型肝病均有良好的治疗效果。《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》[5]中推荐使用甘草酸类制剂对自身免疫性肝病进行辅助治疗，国内已有学者证实复方甘草酸苷对AIH-PBC重叠综合征有良好的疗效，且未增加不良反应[6]。异甘草酸镁是甘草酸制剂主要代表药物之一，近年来得到广泛应用，临床资料表明该药对多种肝病，包括AIH和PBC均有良好的疗效[7-10]。

本研究结果显示，治疗4周后，试验组的肝功能主要指标、肝纤四项及部分免疫指标如IgG等，均明显优于对照组，表明异甘草酸镁对AIH-PBC患者在促进肝功能恢复、减轻肝纤维化、改善免疫功能方面具有明显疗效。试验组随访4周后的肝功能主要指标、肝纤四项、凝血酶原指标，与治疗4周后比较差异无统计学意义，而对照组随访4周后的肝功能主要指标、肝纤四项及免疫指标IgG均高于治疗4周后，表明异甘草酸镁对该类患者在提高生活质量、防止疾病进展等方面具有一定作用。2组在治疗过程中电解质及肾功能主要指标均未出现明显异常，均未出现严重的或新的ADR，表明异甘草酸镁有良好的临床应用安全性。

综上所述，异甘草酸镁注射液治疗AIH-PBC重叠综合征具有良好的临床疗效，可有效促进该病患者肝功能恢复、减轻肝纤维化、改善免疫功能，且安全可靠。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。