黄连素联合利拉鲁肽治疗T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病的效果观察

张存存，李淑芳

（1.河南省郑州市第一人民医院药房，河南 郑州 450000；2.河南省郑州市第三人民医院药务科，河南 郑州 450000）

2 型糖尿病（type 2 diabetic patient，T2DM）与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）两种疾病之间有较强的因果联系，容易相互产生影响，在T2DM 患者中NAFLD 的发生率高达70%，患者病情进展迅速，生存质量较低[1]。利拉鲁肽是治疗T2DM 的常用药物，对T2DM 合并肥胖的患者具有良好的疗效，但长期使用易影响肝肾功能[2]。黄连素又名小檗碱，由黄连等中药中提取而来，具有较好的糖代谢改善作用[3]。本研究主要探讨黄连素联合利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5 月—2021 年2 月河南省郑州市第一人民医院收治的114 例T2DM 合并NAFLD患者纳入研究。纳入标准：①符合T2DM 的诊断标准[4]；②影像学、组织活检符合NAFLD 表现；③病程＞6 个月且≤5 年。排除标准：①合并严重并发症；②脏器功能障碍；③严重的系统性疾病；④精神疾病、恶性肿瘤、认知功能障碍；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥依从性差。将所有患者按完全随机法分为观察组和对照组，每组各57 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者知情并签署知情书。

1.2 治疗方法

两组患者均予相同的常规治疗，对照组在常规治疗基础上给予利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，国药准字：J20160037，规格：3 ml：18g）皮下注射，0.6～1.8 mg/次、1 次/d。观察组在对照组基础上联用复方黄连素片（四川通园制药公司，国药准字：Z51021428，规格：100 片）口服，4片/次、3 次/d。

1.3 观察指标

比较两组治疗前及治疗后3 个月天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、空腹胰岛素（FBG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0 统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，计量资料采用（±s）表示，采用t 检验。P＜0.05 提示有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较

治疗后，两组AST、ALT 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组肝功能指标比较[（±s），IU/L]

表1 两组肝功能指标比较[（±s），IU/L]

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 AST ALT治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 57 41.73±6.69 29.42±5.41*35.19±6.43 25.15±4.83*对照组 57 40.17±6.52 35.28±5.37*36.82±6.39 29.26±5.48*t 值 1.261 5.804 1.358 4.248 P 值 0.210 ＜0.001 0.177 ＜0.001

2.2 两组炎症因子比较

治疗后，两组LPS、TNF-α、IL-6 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组炎症因子比较（±s）

表2 两组炎症因子比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 LPS（EU/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 57 419.38±19.54 314.49±16.57*54.62±6.37 28.81±4.25*16.18±1.85 9.26±0.85*对照组 57 424.32±18.69 345.30±16.26*52.94±6.18 36.29±4.75*15.79±1.94 11.35±1.08*t 值 1.379 10.020 1.429 8.860 1.098 11.480 P 值 0.171 ＜0.001 0.156 ＜0.001 0.274 ＜0.001

2.3 两组糖脂代谢指标比较

治疗后，两组FBG、HbAlc、TC、TG 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组糖脂代谢指标比较（±s）

表3 两组糖脂代谢指标比较（±s）

注：与治疗前相比，*P＜0.05

组别 例数 FBG（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 57 9.35±2.19 6.05±1.83*8.56±1.15 6.76±1.48*5.26±1.67 4.01±1.19*3.92±1.04 2.64±0.86*对照组 57 9.85±2.06 6.82±1.79*8.87±1.22 7.44±1.37*5.71±1.49 4.63±1.24*3.65±1.06 3.01±0.97*t 值 1.255 2.271 1.396 2.546 1.518 2.724 1.373 2.155 P 值 0.212 0.025 0.166 0.012 0.132 0.008 0.173 0.033

3 讨论

3.1 联合治疗对肝功能的影响

本研究结果显示，两组治疗后AST、ALT 水平较治疗前降低，且观察组AST、ALT 水平均低于对照组（P＜0.05），提示黄连素联合利拉鲁肽治疗T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病的效果确切，可改善患者肝功能。分析可知，T2DM 患者普遍存在胰岛素抵抗现象，患者利用葡萄糖的能力被减弱，使肝糖原合成减少、蛋白质及脂肪合成增加，异常肝脏脂肪组织含量异常，引起脂代谢发生紊乱，进一步加重胰岛素抵抗现象，形成恶性循环，而过度脂堆积的游离脂肪酸（FFA）产生的脂毒性可使肝脏内环境发生紊乱，致使肝脏细胞发生脂肪变性和炎症反应，进一步损害肝脏细胞，形成联级循环[5]。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与天然GLP-1 具有极高的相似度，可提高对脂质代谢产物的氧化作用，减少FFA 产生的脂毒性及其联级反应对肝脏细胞有损害作用[6]。黄连素主要由黄连组成，具有修复损伤胰腺组织、提高胰岛细胞内肝细胞核因子（HNF4α）表达水平、抑制肝脏纤维化进程等作用，可以保护肝脏[7]，与利拉鲁肽联用可产生协同作用，更好地改善患者肝功能。

3.2 联合治疗对炎症水平的影响

本研究结果显示，两组治疗后LPS、TNF-α、IL-6 水平较治疗前降低，且观察组LPS、TNF-α、IL-6 水 平 低 于 对 照 组（P＜0.05）。分 析 可 知，NAFLD 在T2DM 患者中发病率极高，与T2DM患者中存在的胰岛素抵抗及脂代谢异常造成的微炎症反应密切相关[5]。LPS、TNF-α、IL-6 水平与炎症反应存在相关性，TNF-α 参与肝脏炎症反应和肝脏纤维化的启动，诱导IL-6 等炎性因子的产生，在肝脏病变中发挥重要作用，而T2DM 患者TNF-α 水平明显高于正常人群，使炎症细胞聚集破坏肝脏组织和胰岛功能，加快病情恶化[8]。黄连素可以降低LPS 结合蛋白水平，缓解LPS 引起的炎症联级反应，从而改善系统性炎症，减轻患者肝脏细胞及胰岛细胞的炎性损伤，并降低TNF-α、IL-6 水平[9]。

3.3 联合治疗对糖脂代谢的影响

本研究中两组治疗后FBG、HbAlc、TC、TG水平较治疗前降低，且观察组FBG、HbAlc、TC、TG 水平均低于对照组（P＜0.05），说明利拉鲁肽单独使用及黄连素联合利拉鲁肽使用均具有治疗效果，但联合黄连素使用效果更佳。分析可知，除炎症反应以外，脂毒性也是造成胰岛细胞及肝脏细胞损伤的重要因素。利拉鲁肽可通过葡萄糖依赖的方式促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的生成、刺激胰岛β 细胞，发挥胰岛组织保护和促进作用、达到改善血脂指标目的[10]。黄连素可以通过调节肾上腺皮质激素受体的表达来影响脂质生物合成，激活AMP 依赖蛋白激酶（AMPK）信号通路，从而影响肝内脂质合成及肝内TG 及脂肪酸沉积，切断脂代谢异常与炎症反应的相互促进作用，改善肝内脂代谢紊乱。同时，黄连素还可抑制胰岛β 细胞凋亡相关基因Fas、Fas-L 的表达，抑制胰岛β 细胞凋亡，使胰岛β 细胞数量相对增多，促进内源性胰岛素的分泌，使FBG、HbAlc 水平得以改善[11]。

综上所述，相比利拉鲁肽单用，黄连素联合利拉鲁肽治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效更为确切，可以有效降低炎症因子水平、改善患者肝功能，值得临床参考。