丙戊酸镁联合舍曲林治疗伴有非自杀性自伤行为青少年抑郁症患者的效果研究

马家惠，赵明明，李超，牛耕耘，王志飞，刘增训*

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067；2.山东省精神卫生中心精神九科，山东 济南 250000）

非自杀性自伤（non-suicidal self-injury，NSSI）是指在不以死亡为目的的情况下，有意且反复地对自己身体体表组织或器官进行直接伤害，这种行为虽不会导致死亡，但不被社会认可[1]，NSSI行为多发生于青春期，发病率在15～17 岁到达顶峰，17 岁之后逐渐减少［2］。NSSI 行为通常与抑郁症密切相关，认知功能受损严重的抑郁症患者，自伤或自杀的风险更大[3]。目前，临床上尚无效果明显的NSSI 行为治疗方案，一般以治疗其共病的精神疾病为主[4]，在治疗伴有NSSI 行为的青少年抑郁症患者时，常用选择性5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）。有研究表明[5]，抗抑郁药联用心境稳定剂丙戊酸镁治疗抑郁症的效果会更好，因此，丙戊酸镁缓释片也逐渐被用于改善伴NSSI 行为抑郁症患者的焦虑、激越症状，有较好的预防自伤自杀效果［6］。本研究主要分析丙戊酸镁缓释片联合SSRIs 类药物舍曲林对伴有NSSI 行为的青少年抑郁症患者甲状腺功能相关激素、认知功能水平及抑郁状态改善疗效的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月1 日—2021 年12 月30 日在山东省精神卫生中心儿童病房住院治疗的患者，于伴有NSSI 行为的抑郁障碍患者中随机抽取，并按照随机数字表法分为实验组和对照组。纳入标准：①年龄12～18 岁，且为首发的患者；②符合《精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）》中持续性抑郁障碍诊断标准，同时符合DSM-5 中非自杀性自伤的建议诊断标准。排除标准：①当前或既往伴有其他精神疾病；②合并脑器质性疾病、脑外伤等；③患有影响甲状腺功能的疾病（如原发性甲状腺功能低下）等；④既往有自杀企图史（以结束生命为目的的自伤行为）；⑤目前或曾经有物质依赖或滥用史。除去中途脱落的患者，最终实验组患者共61 例，其中男9 例，女53 例；平均年龄（14.35±1.62）岁。对照组患者共69 例，其中男10 例，女59 例，平均年龄（14.36±1.84）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过所属医院伦理委员会审核批准（[2021]（研）伦审第[102]号），所有参与研究的患者及家属均知情且自愿签署知情同意书。

1.2 方法

入院后，对照组应用舍曲林（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20080141，规格50 mg）进行治疗，起始计量50 mg/d，2 周内逐步加量至100～200 mg/d，疗程6 周；研究组在对照组基础上联合口服丙戊酸镁缓释片（湖南省湘中制药有限公司，国药准字H20030537，规格0.25 g）进行治疗，起始计量0.25 g/d，2 周内逐步加量至1.0 g/d，疗程6 周。患者在研究过程中均不予应用其他抗抑郁药物、心境稳定剂，且不予合用抗精神病药物。如果患者出现严重的失眠障碍，可在晚间给予劳拉西泮间断口服。

1.3 观察指标

①甲状腺功能各项指标：于治疗前后收集空腹静脉血，采血前一天要求患者凌晨12：00 后禁食禁水，采血时间为清晨6：00 ～7：00。抽取血样后统一在4℃采用3000 rmp/min 模式离心10 min 后提取血清，使用美国雅培公司研发的i2000SR 全自动化学发光免疫分析仪检测甲状腺功能各项指标。②测评工具：采用渥太华自伤量表（Ottawa selfinjury inventory，OSI）评估患者自我伤害行为，前3个问题作为青少年自伤行为筛选，其余问题分别涉及自伤行为动机、自伤频率、自伤方式等，该量表中文版具有良好的信效度；采用认知功能缺陷自评量 表（Perceived Deficit Questionnaire for Depression，PDQ-D-20）评估患者认知功能，该量表共计20 个条目，其分数高低与功能缺陷严重程度成正比，即评分越低表示患者认知功能受损越轻[7]；采用蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）评估临床疗效，该量表共计10 个条目，对抗抑郁的治疗变化较敏感，总分降低可表示抑郁状态好转[8]。评估前于山东省精神卫生中心选取两名固定的精神科医师，进行此量表的评定培训并进行一致性检验，使得量表可靠性≥0.80。

1.4 统计学方法

采用SPSS26.0 统计学软件进行数据分析，如符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。甲状腺激素与认知功能的相关性采用Spearman相关分析。甲状腺功能变化的影响因素采用多元线性回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后甲状腺功能各项指标比较

两 组 治 疗6 周 后TT3、TT4、FT3、FT4 水平低于治疗前，实验组TSH 水平高于治疗前（P＜0.05），而对照组治疗前后TSH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且实验组及对照组治疗前后TT3、FT3、TT4、FT4 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组治疗前后甲状腺功能各项指标比较（±s）

表1 两组治疗前后甲状腺功能各项指标比较（±s）

组别 例数TT3（ng/ml）FT3（pg/ml）TT4（μg/dl）FT4（ng/ml）TSH（μIU/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组61 1.08±0.17 0.99±0.15 3.20±0.30 2.95±0.41 8.52±1.88 6.76±1.51 0.98±0.29 0.89±0.20 2.74±1.93 2.93±2.27对照组69 1.10±0.17 1.00±0.22 3.21±0.35 2.96±0.56 8.55±1.73 7.34±1.81 1.05±0.21 0.92±0.21 2.74±1.91 2.52±1.98 t 值 -0.554 1.266 -0.229 0.754 -0.079 -1.954 -1.261 -0.797 -0.456 -2.220 P 值 0.580 0.206 0.819 0.451 0.937 0.053 0.207 0.427 0.648 0.026

2.2 两组治疗前后PDQ-D 及MADRS 评分比较

两组治疗后PDQ-D 评分及MADRS 评分低于治疗前，且实验组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后PDQ-D 及MADRS 评分比较[（±s），分]

表2 两组治疗前后PDQ-D 及MADRS 评分比较[（±s），分]

组别 例数 PDQ-D 评分 MADRS 评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 61 41.56±19.97 22.29±12.72 38.94±10.12 21.52±6.61对照组 69 41.22±20.26 28.35±14.97 40.39±8.21 28.91±7.68 t 值 0.099 -2.481 -0.908 -5.875 P 值 0.922 0.014 0.366 0.000

2.3 实验组治疗后PDQ-D 评分与甲状腺激素的相关性

实验组PDQ-D 评分减分率与TT4 水平呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 PDQ-D 评分减分率与甲状腺激素水平的相关性

2.4 甲状腺功能各项指标变化的影响因素

以患者年龄、性别、基线时TT3、FT3、TT4、FT4、TSH、是否应用丙戊酸镁为自变量，以治疗前后TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 的差值为因变量，进行逐步多元化线性回归分析，将性别及是否应用丙戊酸镁进行量化（男性=1，女性=0；应用丙戊酸镁=1，未应用丙戊酸镁=0），结果显示年龄、基线时TT3、FT3 水平是治疗前后TT3 变化的影响因素（R²=0.158）；基线时FT3 水平是治疗前后FT3 变化的影响因素（R²=0.156）；基线时TT4 水平、是否应用丙戊酸镁是治疗前后TT4 变化的影响因素（R²=0.275）；基线时TT4、FT4 水平是治疗前后FT4 变化的影响因素（R²=0.358）；基线时FT3、TSH 水平、是否应用丙戊酸镁是治 疗 前 后TSH 变 化 的 影 响 因 素（R²=0.158），见表4。

表4 治疗前后甲状腺功能各项指标影响因素回归分析

3 讨论

3.1 对认知功能、抑郁状态的影响

有研究表明[9]，舍曲林是目前国内青少年抑郁症临床治疗应用最多的选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂。抑郁症的发生与脑内5-羟色胺功能失调有关，而舍曲林作为神经元5-HT 重摄取抑制剂，有较强的选择性，可通过特异性抑制突触前膜对神经递质5-HT 的再摄取，有效帮助增加神经元突触间隙5-HT能的活性[10]。也有研究表明[11]，舍曲林能够通过对抑郁症患者血清中潜在生物标志物浓度的干预改善抑郁症状。丙戊酸镁是应用较广泛的丙戊酸盐类药物，作为心境稳定剂，其作用机制是通过抑制γ-氨基丁酸对γ-氨基丁酸转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶的降解能力，从而提高脑内γ-氨基丁酸传递功能，同时还可以改变去甲肾上腺素的水平，提高纹状体-边缘系统5-HT 的浓度。现已有研究表明[10]，丙戊酸镁与SSRIs 类药物舍曲林合用，能够有效改善抑郁症的治疗效果。本研究结果显示，治疗后实验组认知功能缺陷评分及MARDS 评分均低于对照组，提示丙戊酸镁辅助舍曲林治疗伴有NSSI 行为的青少年抑郁症患者，可明显降低PDQ-D 评分及MADRS 评分，说明丙戊酸镁对改善认知功能缺陷、抑郁状态有一定的帮助，疗效明显。

3.2 认知功能与甲状腺激素的关系

甲状腺激素是一种体内必不可缺的生物学物质，其在神经系统中的主要作用之一即是建立和维持正常认知功能。海马是人体的记忆存储机构，位于大脑颞叶的内侧面，研究发现海马中高表达甲状腺激素的受体，所以其对体内甲状腺激素的浓度非常敏感[12]。因此，甲状腺激素可能会对海马各项功能产生影响[13]。Ritchie M 等[14]研究表明，甲状腺功能障碍的治疗在一定程度上改善了相关的情绪障碍与认知功能障碍。同样有研究证明[15]，抑郁症患者的认知功能与T4 水平呈负相关。而本研究也发现，伴有NSSI 行为的青少年抑郁症患者经治后，认知水平得到一定改善，且TT4 水平与PDQ-D 减分率呈显著正相关（P＜0.05），可推测甲状腺功能的变化与认知水平有一定相关性，且TT4水平越高认知障碍症状越轻，治疗效果更好。

3.3 丙戊酸镁对甲状腺功能的影响

本研究发现，丙戊酸镁可影响甲状腺激素的水平，能够降低TT4、升高TSH，这可能与γ-氨基丁酸通过结合亲和位点参与对下丘脑中TRH 的调节，促进TRH 刺激的TSH 释放有关。也有研究提出[16]，丙戊酸盐类药物增加TSH 水平，是由于γ-氨基丁酸（GABA）类似丙戊酸的作用，GABA 是生长抑素释放的抑制剂，而生长抑素能够抑制TSH分泌。且丙戊酸与血浆蛋白结合率较高，能够导致甲状腺素从血浆蛋白的结合位点上游离。Amitai M等[17]研究显示，青少年精神病患者长期应用丙戊酸盐治疗后TSH 平均水平升高。本研究也证实了这一点，即在丙戊酸镁辅助舍曲林治疗抑郁症的过程中，丙戊酸镁可一定程度上影响甲状腺功能。

3.4 甲状腺激素与自伤行为的关系

研究表明[18]，TSH 水平与非自杀性自伤行为的严重程度呈负相关。而本研究发现，伴有NSSI行为的青少年抑郁症患者在经过一段时间的治疗后TSH 水平升高，这项结果则与既往研究结果一致[18]，证明在伴有NSSI 行为的青少年抑郁症患者治疗过程中，甲状腺激素水平能够较好地反映治疗效果。

综上所述，丙戊酸镁联合舍曲林应用能够进一步改善患者认知功能及抑郁状态，对于青少年甲状腺激素的水平也有一定的影响，而治疗过程中认知功能的改善可能与T4 水平变化相关。本研究时间较短，样本数量也偏少，也没有考虑抑郁严重程度、自伤行为频率等混杂因素，将在今后的研究中进一步完善。