系统性红斑狼疮焦虑抑郁严重程度彩色脑地形图特点与外周血白介素-6和5-羟色胺相关分析

冷 淇 王晓璐 苏建玲 秦勇

（1.浙江大学医学院附属第一医院老年医学科，浙江 杭州，310003；2.中山大学附属第八医院深圳福田风湿免疫科，广东 深圳，518000；3.广东省人民医院风湿免疫科，广东 广州，510000；4.哈尔滨医科大学附属第二医院骨科，黑龙江 哈尔滨，150000）

系统性红斑狼疮（SLE）是获得性免疫缺陷性疾病，T淋巴细胞病态表达、增殖分化产生多种细胞因子，激活自身反应性B细胞产生自身抗体，其也是SLE发病的标志之一。其中IL-6可加速单核细胞产生，经证实外周血IL-6、5-HT与情绪障碍发病有关，神经精神狼疮患者体内IL-6水平显著升高[1-3]。存在抑郁行为的小鼠随着血清中IL-6水平的升高逐渐表现出焦虑现象，经抗感染治疗后得到缓解[4]。当自身抗体刺激人体单核细胞时，可通过激活单核细胞表面抗原诱导产生IL-6，而脱羧前的5-HT通过抑制脂多糖诱导IL-6表达被证实有抗感染作用，且5-HT在神经系统和代谢疾病中发挥作用，为进一步研究SLE焦虑抑郁分子作用提供基础[5-7]。

随着社会-心理-生物医学模式受到重视，心理健康已成为SLE治疗中重要的评价指标，情绪健康对疾病预后起着至关重要的作用[8]。彩色脑地形图是在脑电图（EEG）的基础上对信号进行二次处理，将曲线波形转变成能够定位和定量的彩色图像，使脑电波频率的改变部位及范围客观地显示出来。EEG广泛应用于诊断焦虑和抑郁，对单相抑郁和双相抑郁的区分有明确意义[9-10]。本研究除对比SLE焦虑抑郁程度的脑地形图特点外，分析IL-6和5-HT与SLE焦虑抑郁不同程度的相关性，提高医生预判SLE情绪异常的准确性并为治疗SLE焦虑抑郁提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月—2020年4月在哈尔滨医科大学附属第二医院住院治疗的SLE患者107例为研究对象。所有患者均知情同意参与本研究并签署知情同意书，本研究通过哈尔滨医科大学附属第二医院医学伦理委员会审批同意（伦理号：KY2016-208）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：>18岁，可与研究员正常交流的患者且符合1997年美国风湿病学会关于SLE的诊断标准[11]：①颊部平坦或高于表皮的固定红斑；②盘状红斑；③光过敏；④口腔溃疡；⑤累及2个或多个的外周非侵蚀性关节炎，伴压痛、肿胀或积液；⑥胸膜炎或心包炎；⑦持续蛋白尿（>0.5 g/d或>3+）或任何类型的细胞管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）；⑧癫痫发作或精神疾病发作（除药物或已知的代谢紊乱如尿毒症、酮症酸中毒以及电解质紊乱）；⑨血液学疾病，溶血性贫血（网织红细胞增多）、白细胞减少（<4×109/L，2次或2次以上）、淋巴细胞减少（<1.5×109/L，2次或2次以上）或血小板减少（<100×109/L，无导致血小板减少药物损害史）；⑩免疫学异常，抗双链DNA阳性、抗Sm阳性或抗磷脂抗体阳性（IgG或IgM抗心磷脂抗体血清滴度异常；用标准方法测狼疮抗凝试验阳性；梅毒螺旋体制动反应或以螺旋体抗体吸收实验荧光法确定的梅毒假阳性血清试验阳性至少6个月）；⑪排除药物引起的狼疮综合征的情况下，以免疫荧光法检测抗核抗体滴度异常。符合上述11项中任何4项或4项以上者。

排除标准：①神志不清、聋哑等言语交流障碍的患者；②伴有严重的心功能不全、严重的肝肾损伤或其他重要脏器严重损伤的患者；③存在中枢神经或外周神经系统病变的患者；④患有可导致脑萎缩疾病的患者，例如中风、肾衰竭、高血压、糖尿病和药物或酒精依赖；⑤有癫痫病史的患者，除小儿惊厥病史。

1.3 方法

患者确诊SLE后2 d内，签署知情同意书并对其发放焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）和抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）。研究人员说明填表方法，由患者自己选择问题的对应答案，当患者出现题目理解障碍时研究人员协助负责解释说明表格内容但避免询问任何暗示性或倾向性问题，以确保结果的准确性和客观性。调查之前所有研究人员均接受培训，包括熟悉问卷上的所有问题以及如何解释患者不理解的问题。纳入患者行彩色脑地形图、蝶骨电极刺激和闪光刺激，同时收取患者血液标本。

1.3.1 量表处理方法

SAS、SDS量表在心理卫生评定的时候使用标准分，即按照量表使用规定进行原始粗分的原始分的1.25倍取整数部分，≤50分认为患者焦虑、抑郁评分处于正常分值范围，>50分认为患者存在焦虑或抑郁，50～59分为轻度焦虑或抑郁、60～69分为中度焦虑或抑郁、>70分为重度焦虑或抑郁[12]。

1.3.2 脑电地形图检查方法

脑电地形图（topographical map of brain）为脑电波各频段内功率值用不同颜色表示的球面头皮展成的平面图形。本次共47例女性患者行脑电地形图检查，在头部安装16个头皮电极，另在蝶骨处各加1个电极，患者保持清醒安静闭目状态，进行睁闭眼实验、过度唤醒实验（持续3 min）、闪光刺激以及蝶骨电极，描记20～30 min。

1.3.3 血清标本收集及检测

受检者空腹至少8～10 h，抽取肘静脉血5 mL，使用不含热源和内毒素的试管，放于高速离心机中以3 000 r/min的速度，离心10 min，取上清液分装于EP管中，做好标签，放置于-80℃冰箱中待检。按照Human 5-HT、Human IL-6 ELISA试剂盒操作要求进行操作。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计各项基本资料及量表结果。在满足统计方法所要求的正态性前提下，对属于连续变量的基线资料，计算其与SAS、SDS评分的相关性及相关系数γ；对属于分类变量基线资料进行SAS、SDS评分的t检验（二分类）或方差F检验，P<0.05表示差异有统计学意义。采用独立样本t检验比较有无焦虑/抑郁组与5-HT和IL-6滴度上的差异，采用方差分析比较抑郁严重程度在5-HT和IL-6滴度上的差异。

2 结果

2.1 107例患者基本资料与SAS、SDS评分

共纳入107例患者，其中女性97例、男性10例。由于SLE女性发病率远高于男性，且情绪异常不排除男女性别及体内激素水平差异，故分组研究中涉及性别差异的均为排除男性患者研究组。其中SAS评分>50分焦虑组57例（占58.8%），SDS评分 >50分抑郁组41例（占42.2%）。见表1。

表1 107例患者基本资料与SAS/SDS量表评分 （±s）

表1 107例患者基本资料与SAS/SDS量表评分 （±s）

基本资料 百分比（%） SAS（分） SDS（分）性别男 9.3 39.6±9.7 36.1±10.7女 90.7 48.3±14.6 44.6±12.7吸烟饮酒焦虑程度抑郁程度有 21.5 57.8±12.1 54.9±11.1无 78.5 44.6±13.7 40.8±11.5有 23.4 56.7±8.2 51.1±9.6无 76.6 44.7±14.7 41.6±12.8轻 32.7 53.9±3.0中 17.8 64.4±2.9重 4.7 73.8±1.5轻 26.2 53.8±3.0中 10.3 63.5±3.1重 2.8 72.7±3.1

2.2 彩色脑地形图与焦虑抑郁

检查结果正常的患者26例占55.3%。15例回报主要表现为在α频段出现低功率阴影，其功率值在1.5 μV以下，功率分布失去正常分布状态，不规则且不对称，偶尔在β频段或θ频段出现高功率阴影。频率8～10 c/s，波幅20～70 μv，闪光刺激反应时，诱发的慢波略增多，蝶骨电极刺激时以枕部优势出现较多，呈对称性分布，为轻度异常，占31.9%；6例回报频率偏慢，以θ波及δ波活动为主，有少量α波发放，在α频段出现低功率阴影，功率分布不规则不对称。常在β和θ频段出现高功率阴影，显著性概率性地形图出现高偏离度改变，SD>5，闪光刺激反应时枕部慢波不受抑制，蝶骨电极以枕部显著且左右对称性差，为中度异常，占12.8%。轻度异常组中有焦虑抑郁倾向的患者占85.7%。见图1。而中度异常组中有抑郁倾向的患者可达95%。见图2。

图1 轻度异常

图2 中度异常

2.3 5-HT与焦虑抑郁

有、无抑郁组在5-HT滴度上比较差异有统计学意义（P<0.05），但有、无焦虑组在5-HT滴度上比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。抑郁严重程度在5-HT滴度上比较差异有统计学意义（F=16.938，P＝0.001），两两比较显示，抑郁中、重组5-HT滴度明显小于病情轻组，无抑郁和轻组5-HT滴度比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表2 97例女性SLE患者有无焦虑/抑郁与5-HT滴度比较（±s，分）

表2 97例女性SLE患者有无焦虑/抑郁与5-HT滴度比较（±s，分）

组别 5-HT滴度 t P SAS <50分 110.86±24.24 1.877 0.064≥50分 102.27±20.63 SDS <50分 145.61±16.73 12.117 0.001≥50分 83.97±10.65

表3 97例女性SLE患者抑郁严重程度在5-HT滴度上的差异比较（±s，分）

表3 97例女性SLE患者抑郁严重程度在5-HT滴度上的差异比较（±s，分）

注：与无比较，*P<0.05；与轻比较，△P<0.05；无与轻比较，P>0.05。

组别 5-HT滴度 F P无145.61±16.73抑郁 轻88.81±7.47中79.25±3.29*△重57.73±4.17*△16.938 0.001

2.4 血清IL-6水平与焦虑抑郁

有、无焦虑组在IL-6滴度上的差异无统计学意义（P>0.05）；而有、无抑郁组滴度差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。抑郁严重程度在IL-6滴度上的差异有统计学意义（F=14.814，P=0.026），两两比较显示，抑郁中、重组IL-6滴度大于无抑郁、抑郁轻组，抑郁重组的IL-6滴度大于抑郁中组，抑郁轻组IL-6滴度大于无抑郁组。见表5。外周血IL-6滴度与抑郁程度呈正相关。

表4 97例女性SLE患者有无焦虑/抑郁与IL-6滴度比较 （±s，分）

表4 97例女性SLE患者有无焦虑/抑郁与IL-6滴度比较 （±s，分）

组别 IL-6滴度 t P SAS <50分 4.82±3.67 -4.762 0.724≥50分 8.81±4.31 SDS <50分 3.26±1.93 -10.897 0.001≥50分 13.31±5.67

表5 97例女性SLE患者抑郁严重程度与IL-6滴度的差异比较（±s，分）

表5 97例女性SLE患者抑郁严重程度与IL-6滴度的差异比较（±s，分）

注：与无比较，*P<0.05；与轻比较，△P<0.05；与中比较，◊P<0.05。

组别 IL-6滴度 F P无3.26±1.93抑郁9.65±1.13*中18.57±1.67*△重26.90±1.23*△◊轻14.814 0.026

2.5 SAS与SDS得分的相关性分析

107例SLE患者中，有58例的SAS量表得分 >50分，占54.2%；有38例的SDS量表得分 >50分，占35.5%。采用Pearson相关系数研究SAS评分与SDS评分的相关性，结果显示SAS评分与SDS评分的相关性差异有统计学意义（P<0.05），相关系数为0.961，说明SAS评分与SDS评分存在显著相关。见图3。

图3 SAS评分与SDS评分的散点图

3 讨论

SLE是多器官受累的自身免疫性疾病，当累及神经系统时称为神经精神狼疮（NPSLE），它被认为是SLE患者常见的死亡原因之一，也是预后较差的类型之一[13]。SLE伴抑郁的NPSLE发病率为10.8%～68.0%，而伴焦虑的NPSLE发病率为15.6%～46.5%，说明焦虑抑郁可作为SLE病程进展的潜在风险被提前预知，若能在早期发现并干预，可以大大提高SLE患者的生存质量[14]。临床常用诊断情绪异常的手段除主观的量表调查方式外，还有EEG、头MRI等无创物理检查形式，近年研究发现EEG中α波和θ波可作为一种判断重度抑郁症风险的潜在生物学标志[15]。这与本研究发现焦虑和抑郁患者的α波均失去正常分布状态，不规则、不对称且中度异常时以θ波活动为主，闪光刺激时左右对称性差等结论基本保持一致。但目前对定量EEG作为评价重度抑郁症治疗效果的反馈标志仍存在争论，国外学者认为定量EEG在预测抑郁症治疗结果方面因阴性报告不足而显得不可靠[16]。

重度抑郁症是目前致残的主要因素之一，了解其病理生理过程是有效防范疾病进展的重点[17]。5-HT由色氨酸经色氨酸羟化酶转换成L-5-羟基色氨酸再脱羧后产生，是一种单胺类的神经递质，参与调节情绪、认知、睡眠等多种人体生理过程[18]。大量研究证实，重度抑郁症外周血5-HT水平显著低于健康对照组[19]。而本研究中SLE伴重度抑郁患者的5-HT水平较轻度抑郁也有明显的降低，说明5-HT不仅影响情绪，也会影响其严重程度。SLE的精神状态与炎症细胞因子的活动性亦存在密切关联，外周血IL-6与SLE抑郁程度呈明显正相关的结论与Kim等[20]的抑郁症免疫假说相似，他们认为包括IL-6在内的细胞因子会以其特有的方式影响中枢神经系统的活力，而IL-6遗传效应的研究结果是有争议的，Ting等[21]认为IL-6活性增加可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴或影响神经递质代谢引起抑郁。在动物模型中发现，IL-6水平升高使啮齿类动物产生抑郁样行为，当注射抗IL-6受体后，在抑郁样小鼠体内起效，快速地产生抗抑郁效果，说明炎性因子IL-6水平升高在SLE病程中的应激反应和加重抑郁障碍中起到重要作用，为SLE伴抑郁障碍的患者在治疗过程中使用抗感染治疗或者抑郁药物治疗缓解病情提供希望[21-22]。

根据彩色脑地形图和外周血特点，当彩色脑地形图呈中度以下变化或5-HT未明显降低、IL-6未呈明显升高趋势，但在与患者交流过程中发现其存在情绪障碍或自评量表出现轻中度的焦虑或抑郁倾向时，医师应该采取更积极的方式应对患者的情绪障碍。临床中常用的情绪异常干预方式分为药物治疗和非药物治疗，药物治疗常用的黛力新、百忧解、复方异丙嗪等复方型温和药物，以及乌灵胶囊、芍药苷等中成药治疗，现证实芍药苷可以起到缓解SLE伴抑郁小鼠的抑郁行为[23]。但药物治疗的不良反应和SLE多器官免疫的交叉反应，使临床医生非必要并不会积极采取抗精神药物治疗，这对一些焦虑抑郁的SLE患者是不友好的。非药物治疗对缓解情绪障碍的作用尤为重要，包括体育锻炼和心理干预，在改善SLE疲劳、抑郁、疼痛和生活质量方面有不错的效果[24]。近些年，国际上对非药物治疗焦虑抑郁的方式研究逐渐增多，Navarrete等[25]通过10周、120 min/周的认知行为疗法、放松技巧培训和社交技能训练，与常规医疗护理对比发现，SLE焦虑抑郁和压力障碍有显著改善。Bogdanovic等[26]对病情稳定的SLE进行3次/周、15 min/次、为期6周的有氧运动训练，结果发现超过半数的中度抑郁状态转变为轻度情绪障碍，这些方法可以为临床医生提供很好的理论支持。

SLE伴焦虑抑郁造成临床治疗困难，也是影响疾病预后较大的障碍，所以尽早发现患者异常情绪并及时干预是有效控制SLE疾病的发展和提高预后生存质量的重要环节。本研究采用经济无创的彩色脑地形图和外周血细胞因子IL-6、5-HT检测，结合量表区别情绪异常程度，得到非NPSLE患者情绪异常的影响因素及焦虑抑郁严重程度的判断结果，为今后临床的快速反应提供价值，可进一步增大样本量以提高研究准确度。