疫苗在呼吸道感染性疾病的应用及研究现状

李柔 凌飞翔 马礼兵，2

1桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科（广西桂林 541001）；2北京协和医学院群医学及公共卫生学院（北京 100730）

呼吸道感染性疾病（respiratory infectiousdiseases，RIDs）是由多种微生物包括细菌、病毒等引起的感染性疾病，呼吸道感染性疾病中有相当一部分具有传染性，如流行性感冒（简称流感）、肺结核等，会造成一定范围的流行，严重影响人群健康。研究显示，病毒性呼吸道感染在2 岁以下婴幼儿的RIDs 中高达80% ～ 90%；在儿童的病毒性呼吸道感染中，每年的发病中位次数是5 次，发病率最多可达10%［1］。近年来，由于环境污染、人口老龄化等因素，RIDs 的发病率、病死率居高不下［2］。因其高发病率、患病率及防控相对特殊性，导致RIDs 的疾病负担愈发沉重。由于很多RIDs的传染源多、传播途径快、传播方式广、人群普遍易感等特征，一直是全球重要的公共卫生问题。

疫苗是预防感染和疾病防控的重要手段，可通过接种疫苗以期实现群体保护，从而降低RIDs的发病率及病死率。现有的RIDs 相关疫苗主要包括：肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、结核疫苗、流感疫苗、呼吸合胞病毒疫苗、新冠疫苗等。在已上市的疫苗中，其有效性已被国内外多方研究证实［3-6］，但由于疫苗可及性、公众认知度等多种因素影响，当前接种率仍较低。本文就呼吸道感染性疾病主要相关疫苗的应用现状及研究进展作一简要综述。

1 细菌类疫苗

1.1 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）是社区获得性肺炎的重要致病菌，常在鼻咽部定植，主要通过飞沫传播。Spn 是一种条件致病菌，年龄< 2 岁的儿童和年龄> 65 岁的老年人更易感。在世界范围内，每年发生的严重Spn感染数量约为100～150 万［7］。

当前已有的肺炎球菌疫苗为肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）、肺炎球菌多糖结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）及半合成肺炎链球菌结合疫苗。现已上市的肺炎球菌疫苗包括：PPV23 及PCV7、PCV10、PCV13，目前最常用的肺炎球菌疫苗主要为PCV13及PPV23。新研发的PCV20 是在PCV13 的基础上增加了其余7 种血清型，现已在美国获批用于成人［8］。半合成肺炎链球菌结合疫苗含有合成抗原的糖偶联物，弥补了糖类疫苗需从病原体中分离和纯化荚膜多糖的不足，但它目前仍处于研究阶段［9］。多项研究表明，已上市的肺炎球菌疫苗对于老人及儿童等易感人群预防肺炎球菌性疾病（pneumococcal diseases，PDs）的效果确切。德国一项队列研究表明，患侵袭性肺炎球菌性疾病（invasive pneumococcal disease，IPD）的老年人越早接种PPV23，其有效性越高［10］。李海峰等［11］研究发现，接种PPV23可对老年人产生明显的保护作用（未接种组发病率65%，接种组发病率降至35%）。由于儿童的免疫系统尚未成熟，抵抗力较差，RIDs发病率较高。因此，儿童尤其是婴幼儿时期是疫苗接种和发挥作用的关键时期。方海等［12］对2010-2017年我国大陆地区儿童PDs 疾病负担的最新研究结果显示：我国肺炎球菌感染相关重症及死亡病例较前减少了16%和49%，但肺炎球菌疫苗接种覆盖率仍不理想。

已知接种肺炎球菌疫苗有效性和安全性均可靠，但也存在一些局限。由于多糖结合疫苗的工艺复杂、价格较高，使其列入国家免疫规划存在一定挑战，也限制了其更大范围的应用。此外，多糖结合疫苗只能覆盖部分菌株血清型，加上Spn 的流行病学特征呈现地区、季节等的多样性，并且新的耐药菌株不断增加，这也是另一项挑战。因此，密切监测肺炎球菌的病原学特点与流行病学趋势，据此着力研发出新型广谱肺炎球菌疫苗是现实之需。

1.2 流感嗜血杆菌疫苗 流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae，Hi）是一种革兰氏阴性杆菌，可分为荚膜型和无荚膜型（non-typeable Haemophilus influenzae，NTHi），荚膜型中以b 型流感嗜血杆菌（haemophilusinfluenzaetype b，Hib）的毒力最强。据报道，我国5 岁以下儿童每年因b 型流感嗜血杆菌感染导致重症49 900 例，死亡2 900 例［12］。

目前，Hi 疫苗主要包括Hib 疫苗及NTHi 疫苗。其中，已上市的Hib 类疫苗包括Hib 多糖疫苗、Hib结合疫苗及Hib 联合疫苗。Hib 多糖疫苗因缺乏对18 个月以下婴幼儿的保护作用，已退出市场。由于联合疫苗能够同时预防多种疾病，总体注射次数减少，已成为全球范围内应用最广的Hib疫苗。迄今为止，国内外尚无上市的NTHi 疫苗。2020年全球已有193 个世界卫生组织成员国将Hib 疫苗纳入了免疫规划。研究发现，已将Hib 疫苗纳入国家免疫规划的多数国家在数年内基本消除了Hib 严重病例［13］。Hib 疫苗全球接种率平均为72%［14］，而我国的接种率仅有54.9%［15］。一项对2016年10 万名中国儿童接种Hib 疫苗效果研究中显示，在90%的疫苗接种率下，Hib 疫苗可以减少91.4%的Hib 肺炎和88.3%的Hib 脑膜炎；Hib 疫苗还可防止部分死亡、脑膜炎后遗症和由Hib 感染引起的听力丧失［16］。2019年Hib 疫苗在美国的覆盖率为92%，由于高疫苗覆盖率，美国所有年龄段的Hib 的发病率较前下降［17］。Hib 疫苗的有效性和安全性已得到了多方证实。

由于所覆盖的Hi 血清型不全，现有Hib 疫苗对NTHi 几乎没有作用，NTHi 在呼吸道感染中的全球发病率反而逐年增长，使NTHi 成为Hi 感染的主要亚型，给易感人群带来了巨大危害，在经济落后地区表现得更为明显［18-19］。研究还发现，NTHi生物膜在持续感染方面起重要作用［20］。因此，聚焦NTHi 致病机制的研究，尤其是生物膜在致病过程的作用研究可能成为NTHi 疫苗研发的一个突破点。从流行病学特征及变化趋势分析，未来研发同时预防Hib 和NTHi 的通用疫苗显得意义重大。

1.3 结核疫苗 结核病是经典慢性传染性疾病，致病菌为结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）。随着MTB 多重耐药菌及广泛耐药菌的出现，甚至出现全耐药菌，给全球公共卫生带来了巨大挑战。据WHO 数据估计，2019年全球新发结核病患者1 000 万例，死亡141 万例［21］。目前最符合卫生经济学的措施是做好预防接种以及结核病患者的规范全程管理。

目前上市的结核疫苗仅有卡介苗（bacillus calmette guerin，BCG）。它用于新生儿时效果肯定，但在防控青少年、成人肺结核则效应不一。鉴于BCG 在使用过程中出现的许多新问题，急需开发更优的新型结核疫苗。目前已进入临床试验阶段的新型结核疫苗主要包括预防性及治疗性疫苗两大类。根据疫苗组成不同，又可分为重组BCG疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗及全细胞疫苗等。通过在南非和德国的临床试验提示［22］，重组BCG 中的VPM1002 疫苗具有较好的安全性和免疫原性，正在被评估为一种有潜力代替新生儿BCG 且可预防活动性结核及成人结核复发的疫苗。MTBVAC 疫苗是第一个也是目前唯一基于MTB 的减毒活疫苗候选疫苗，可期有效控制结核杆菌感染［23］。治疗性疫苗是与现有药物疗法一起施用，以期缩短治疗时间，目前已进入临床试验的结核病治疗性疫苗有：SRL-172、母牛分枝杆菌（M.vaccae）、印度支原体（M.indicus pranii，MIP）、RUTI 疫苗等，但效果仍有待进一步观察。

随着结核耐药问题逐渐严重，相关疫苗的研发也加快推进，每种疫苗都各有特点，同时又存在不足。截至目前，尚无一种候选疫苗的保护效果及持久性明显优于BCG。鉴于结核病带来的疾病负担极其沉重，可预防并治疗结核病的疫苗研发仍是关键之举。在将来的疫苗研发中，可关注感染过程中各阶段所表达的抗原，根据其抗原表达情况制定出针对各阶段结核病的高效疫苗，或将各抗原融合，以研发出一种高效、安全的新型结核疫苗［24］。

2 病毒类疫苗

2.1 流感病毒疫苗 流行性感冒（简称为流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病。由于流感病毒抗原易变，且人群对变异株普遍缺乏免疫力，发生流感大流行风险持续存在。据WHO 数据统计，2017-2018年流感季，德国有约4.5 万例患者因季节性流感入院治疗、1 674 例因流感死亡［25］；意大利每年有4% ～ 12%的人口受到流感影响［26］；在世界范围内，每年都有300 ～ 500 万流感病毒严重感染病例，并导致29 ～ 65 万例死亡［27］。流感病毒的广泛传播给世界各地带来巨大的经济社会负担，接种流感疫苗仍是预防与控制流感的最佳方法。

目前，全球已批准上市的流感疫苗有：流感灭活疫苗（inactivated influenzavaccine，IIV）、流感减毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）及重组流感疫苗（reombinant intluenza vacc1nes，RIV）。其中，三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活疫苗（LAIV3）已在我国上市使用。由于老年人免疫系统功能普遍下降，常规标准剂量的流感疫苗对老年人保护效果可能欠理想。因此，为保证疫苗效果，建议对老年人接种的流感疫苗，可在原有疫苗的基础上做相应调整，如增加抗原含量和加入必要佐剂［28-29］。目前，两种策略均有产品上市且产生了较好的保护效果。多项研究表明，高危人群接种流感疫苗后，流感发病率、住院率及疾病负担均下降，保护效果确切［30-33］。张莉等［34］对北京地区儿童流感疫苗的保护作用研究发现，集体接种流感疫苗能明显减少中小学流感聚集性疫情的发生。流感疫苗已在诸多国家和地区被推荐接种，但我国年均接种率仅为2%～3%，不及欧美国家的1/20［35］。一项针对中国医务人员流感疫苗接种情况的调查结果显示，流感疫苗未纳入免疫规划是我国接种率低的重要原因之一；实行免费流感疫苗接种政策、工作场所要求接种疫苗可能有效提高接种率［36］。而医务人员作为疫苗接种的重点人群，提高自我学习频率既可提高该人群的疫苗接种率，也可通过其向患者目标人群宣教和推广疫苗，从而提高人群总接种率［37］。

尽管现有流感疫苗的保护效果确切，但由于流感病毒株发生变异频率高，变异株所诱导的抗体对不同毒株的交叉保护能力不确切，需要每年接种一次，这是流感防控中的挑战之一。为了提高每年流感疫苗与流感病毒流行株的匹配性，应持续完善监测系统，动态分析流感病毒特点，以期实现疫苗更精准的匹配流行株，不断提升疫苗效果；同时，在通用疫苗研发和联合接种策略上也需加强投入，切实优化流感防控效率。

2.2 呼吸道合胞病毒疫苗 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是引起婴幼儿严重急性下呼吸道感染最重要的病原体之一。全世界每年约有3 400万5岁以下儿童遭受RSV的感染，其中约有340 万儿童住院，2 岁以下婴幼儿占RSV感染病例总数的一半以上，并导致16 ～ 20 万儿童死亡，而约99%RSV 感染的致死病例都发生在中低收入的发展中国家［38-39］。

目前临床上并无治疗RSV 感染的特效药物，Palivizumab 单抗是唯一经美国食品药品监督管理局批准的RSV 预防性生物制剂，但其价格昂贵、仅针对早产儿，尚未在中国获批使用［40］。尽管RSV疫苗的研究已有较长历程，但现阶段尚无RSV 疫苗上市。现已进入临床试验阶段的RSV 疫苗主要有四种：减毒活疫苗、纳米疫苗、亚单位疫苗和载体疫苗。LID/ΔM2-2/1030s 减毒活疫苗的Ⅰ期临床试验结果显示，有90%儿童受试者可诱导出抗RSV 血清中和抗体和（或）抗RSV F 蛋白抗体IgG，但该疫苗可否作为儿童鼻内免疫疫苗，还需进一步评价［41］。DS-Cav1 F 蛋白亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、ChAd155-RSV 载体疫苗均在临床试验中呈现出良好的安全性和免疫原性［42-45］。虽然RSV预防性生物制剂Palivizumab 单抗的使用率较低，但其有效性已得到证实。哥伦比亚学者研究发现，在纳入研究的600 例RSV 感染患儿中，未使用Palivizumab 单抗的患儿死亡率为1.2%，而使用了Palivizumab 单抗的患儿死亡率降至0.2%［46］。

当前，RSV 疫苗的研制仍面临诸多挑战，比如其目标人群主要为儿童、老人及孕妇，但不同人群免疫功能存在差异，对疫苗的人群适配性要求高。因此，可能需要根据各人群的免疫特点，兼顾免疫原性、安全性和耐受性基础上，开发和优化不同类型的RSV 疫苗。

2.3 新型冠状病毒疫苗 新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）全球大流行已近三年，造成大量的人口减员和严重的经济社会负担，并对全球公共卫生安全造成重大挑战和深远影响［47］。目前疫苗被证明是有效的防控手段，可减少重症率及病死率。

新冠疫苗的种类及其涉及的技术路线较多，而且最新的RNA 疫苗技术也在其中发挥了重要作用。我国目前使用的种类主要有灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和重组亚单位疫苗。截至2022年11月27日，我国累计接种新冠病毒疫苗344 332.7 万剂次［48］。欧美国家以mRNA 类型疫苗应用为主，我国也在加快推进mRNA 疫苗的研发上市。

研究［49］发现，曾感染过新冠病毒的成年人在接种2 剂次疫苗后，疫苗有效性为47.5%，接种1 次加强针后有效性为57.8%，可减少重症感染及病死率。接种新冠疫苗可降低疫苗突破感染者体内的病毒载量，对预后恢复有积极影响［50］。未感染过新冠病毒的人群接种1 剂灭活疫苗后出现了可检测的抗体，第2 剂后抗体水平明显提高（S-Igs 的血清转换率为96%，NAbs 为32%）［51］。但是，接种疫苗所产生的免疫保护作用持久性均较差。在美国进行的一项回顾性队列研究发现，在接种2 针mRNA 疫苗后第1 个月对新冠病毒感染的保护率为88%，5 个月后下降至47%［52］。虽然疫苗的保护作用随时间而快速下降，但与未接种疫苗的人相比，免疫保护的各项能力依然存在。LAURING等［53］研究发现，接种过mRNA 疫苗的群体，在感染新冠病毒后，其疾病严重程度都明显低于未接种疫苗的患者。而一项针对我国广州市366 例18～ 59 岁人群的研究提示，接种两剂coronaVac 疫苗对于Delta 变异株感染后普通型及重症患者的保护率分别达到70.2%和100%［54］。可见人群接种新冠疫苗后确能有效减少感染后重症发生率及病死率，积极接种疫苗仍是目前应对新冠大流行的重要手段。

虽已有多种新冠疫苗上市使用，但新冠病毒仍处于变异活跃期，极易出现变异，如当前流行的奥密克戎变异株，其展现出的突破性感染成常态，免疫逃逸能力也不断增强［55-56］。因此，须持续做好病毒变异监测，加大变异株突变规律研究，科学支撑新冠疫苗研发优化与动态调整，提高疫苗对变异株的有效性。

3 结语

接种疫苗对预防与控制RIDs 具有重要价值。RIDs 相关疫苗种类不断增多并陆续上市，部分呼吸道感染性疾病也逐渐成为疫苗可防可控性疾病。但我国的整体接种情况不乐观，部分疫苗还未被纳入国家或地方免疫规划，这在一定程度上也制约着疫苗在维护健康价值的发挥。此外，虽然在疫苗研发技术上已取得了不少进展，但现有的各类疫苗仍有一定的缺陷。为了更好地助力RIDs 防控，需持续做好呼吸道传染病监测工作，尤其是针对病原体的全面动态监测，这对于开发新型、安全、高效的RIDs 相关疫苗至关重要。同时，扩大宣传、降低成本、增强产能、提高服务能力等，尤其是充分发挥医务人员的宣教示范作用，这对未来不断提升疫苗接种率、切实发挥疫苗在呼吸道感染性疾病的防控作用具有积极意义。