疏肝健脾法调节脑-肠-菌轴治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎*

李 薇 程 宁 李 梅 李吉彦

（1.辽宁省大连市公共卫生临床中心中医科，辽宁 大连 116031；2.辽宁省大连市中医医院中医科，辽宁 大连 116031）

慢性乙型肝炎是危害人类健康的主要疾病之一，全球有约4 亿的慢性乙型肝炎病毒携带者，其中全球的高发区是亚太地区[1]，而在我国病毒性肝炎患者中乙型肝炎患者占80%以上[2]。临床研究[3]指出，本病若无及时实施干预，最终可发展为肝硬化或肝癌，乃至死亡。

1 慢性乙型肝炎的流行病学

慢性乙型肝炎（CHB）是指感染乙型肝炎病毒（HBV）半年以上而引起的肝脏炎症性慢性疾病。我国约有9300 万慢性HBV 感染者，其中约含2000 万例CHB 患者[4]，由HBV 感染引起的肝硬化、原发性肝癌比例分别为60%、80%[5]。2018 年5 月31 日复旦大学公共卫生学院学者在Journal of Viral Hepatitis 杂志上发表的文章表明，55 岁以上年龄段人群中HBV 感染率表现为显著增加的趋势（从11%增加为25.2%）[6]。CHB 在目前仍然是世界范围的难治性疾病，在远期疗效、抗肝纤维化、肝硬化、作用机制等方面还需要进一步的研究。

2 慢性乙型肝炎的治疗

对于CHB 的治疗，现代医学主要集中在保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化、免疫调节等方面。抗病毒药物包括干扰素及核苷（酸）类药物，其他尚处于研究中的抗病毒手段包括治疗性乙肝疫苗、生物免疫治疗等[7]。虽有一定的疗效，但存在病毒耐药、药物的毒副反应、患者自身依从性等问题，需要更进一步验证患者的远期疗效。中医治疗一直是我国防治CHB 的主要措施之一，在调节免疫方面中医药具有多层次、多靶点、多途径的整体调控优势[8]，在抗肝纤维化、保肝抗炎等方面也有一定的治疗优势，但研究多集中在CHB 中医证候、实验室指标、如何阻止和逆转肝纤维化等方面，也多从免疫学角度进行作用机制的研究，目前尚缺乏从“脑-肠-菌”轴角度进行的作用机制研究。

3 基于脑-肠-菌轴的疏肝健脾法

脑肠轴的概念始于20 世纪80 年代在关于蛙皮素对胆囊收缩素调节作用的研究中[9]。肠道定植着数量庞大、种类丰富、结构复杂的微生物群落，这些微生物之间相互依存制约，与宿主形成了共生关系，参与免疫屏障、物质代谢等功能，对维持机体内环境的稳态和微生态系统的动态有极其重要的作用[10-13]。肠道菌群通过多种方式影响神经系统和肠功能的改变，肠道菌群的重要生理及病理作用与脑肠轴密切相关，所以脑肠轴和肠道菌群之间存在相互影响、相互交互调控的密切关系。随着对肠道微生物的组成及其多样性的理解加深加多，表明肠道微生物群可以通过脑肠轴与肠脑功能和神经疾患相关联，进而形成了细菌-脑-肠轴这一新的概念[14]，2010年第99 届“达勒姆感染、炎症和慢性炎症”会议上，Bienenstock J 及Collins S 的一份专题报告通过大量事实证实了微生物-脑-肠轴的存在[15]。据此提出“脑-肠-菌”轴（BGMA）的概念，许多实验研究[16-18]都验证了菌群和脑肠轴之间存在的双向交流，分别从不同角度上支持了“脑-肠-菌”轴这一新概念。

现代人生活压力过大，时常思虑过度，所欲不遂，导致肝气郁结，肝失疏泄，病久及脾，进而引起肝郁脾虚。肝郁脾虚证者主要表现为植物神经功能障碍，出现交感及副交感神经功能双向紊乱；而且，小肠吸收功能障碍也可存在于肝郁脾虚的患者，所以肝郁脾虚患者会出现纳呆、腹胀、困倦、便溏等消化吸收代谢紊乱的症状。肠道菌群失调的原因分为外因及内因，外因多为情志刺激，内因多为脾胃虚弱，而肠道菌群失调的主要病理变化过程为肝失条达，横逆克脾，导致脾失健运，肠道失去分清泌浊、传化糟粕之功。肝疏泄正常则气机运行协调，气血调和，脏腑、官窍、形体等功能活动稳定有序，故机体能防御外邪而不易发病。若疏泄不利引起脏腑失和，肝失调达致气阻经络，不通则痛，诱发胁痛；肝气横逆而克伐脾胃，导致脾失健运之能，久则水湿内停，气、血、水壅阻脉络，运行不畅，而成积聚、鼓胀之病。在机体心理应激中，中医“肝主疏泄”的功能起着重要的作用，对于情志因素（心理应激）引起的各种变化，肝是机体调节心理应激反应的核心[19]。对肝的藏象研究得出如下结论，即肝主疏泄与情志密切相关，情志变化能引起大脑皮层功能改变，因此肝的实证及虚证均表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱[20]。所以说，肝主疏泄、调畅情志功能与脑—肠轴有密切相关性。情志、六淫等作用于肝会造成肝郁不舒，肝气郁结亦会影响脾胃运化的功能，肝脾同病而见情志抑郁、便溏、腹胀、乏力等症状。脾胃健运功能正常，可以化生气、血、津液，营养五脏六腑、四肢百骸；若脾胃虚弱，健运失职，则见纳差、乏力、泄泻或便秘等。人的肠道微生态中存在许多生理性细菌，参与机体脂肪、蛋白质、碳水化合物、纤维、矿元素的消化吸收。如果肠道微生态平衡被打破，有益菌数量减少，有害致病菌、病原菌数量明显上升，就可进一步阻碍食物在肠道内的消化和吸收，出现纳差、腹胀、泄泻或便秘等胃肠不适症状，这与中医“脾虚证”的临床表现殊途同归，脾虚健运失司出现腹胀、便秘、泄泻等胃肠道相应症状，引起菌群代谢紊乱，而肠道菌群的失调反过来又会加重脾虚[21]。

CHB 多为情志不遂致郁怒伤肝，肝失疏泄而横乘脾土，导致脾失健运，肝郁脾虚而致脏腑功能失调。肝郁脾虚作为CHB 的基本病机有其自身重要特点：（1）此证出现早；（2）此证持续时间较长，多数患者在整个疾病病程中都存在着肝郁脾虚的病机；（3）广泛性，在临床过程中大多数病例都出现过肝郁脾虚的证候，有的病例甚至贯穿疾病病程始终，在疾病转归及预后中有着至关重要的影响。中医的“肝主疏泄”理论和西医的“脑-肠-菌”轴理论有异曲同工、殊途同归之处，二者均注重有机整体，互相影响。运用疏肝健脾法，可以调节“肝主疏泄”功能失调的状态，同时还可对“脑-肠-菌”轴产生一定的影响。基于“脑-肠-菌”轴的疏肝健脾法建立的疏肝健脾方，能够改善肝郁脾虚证CHB 患者的情志抑郁、便溏、腹胀、乏力等症状，改善肝脏功能，从而提高患者生存质量。本病既在肝，亦在脾，病机为肝郁脾虚，故疏肝健脾、益气解毒为其主要治则。

4 验案举隅

患者，女，56 岁。初诊日期：2018 年6 月15 日。主诉：右胁部胀痛反复发作2 年余，加重6 d。现病史：患者缘于2 年余前无诱因出现右胁部胀痛，经系列检查某院诊断为慢性乙型肝炎，因转氨酶正常，故未治疗。6 d 前右胁部胀痛加重，为求中药治疗，故来诊。刻诊：右胁部胀痛，乏力，双目干涩，入睡困难，二便可。舌质淡红、苔薄白，脉弦细。中医诊断为肝郁脾虚之胁痛。西医诊断为e 抗原阴性慢性乙型肝炎。治以疏肝健脾、益气解毒，疏肝健脾方加减。方中枳壳15 g，白芍10 g，柴胡10 g，丹参15 g，白术10 g 等，7 剂，常规水煎服，三餐后半小时口服。二诊：6 月22 日。服药后右胁部胀痛、乏力、双目干涩缓解，寐尚可。上方加郁金15 g，7 剂，常规水煎服，每剂煎成450 mL，每次150 mL，三餐后半小时口服。经治疗后诸症均好转，间断服药3 个月后病情稳定。

按语：患者主因“右胁部胀痛反复发作2 年余，加重6 d”为主症，中医诊断为“胁痛”。患者以右胁部胀痛为主要临床表现，伴乏力，双目干涩，入睡困难，二便可。舌质淡红，苔薄白，脉弦细。中医辨证属“肝郁脾虚”。予疏肝健脾方加减疏肝健脾、益气解毒。肝为体阴用阳之脏，以血为体，以气为用，故用柴胡、枳壳顺其疏达之性，柴胡疏肝解郁，外则清宣透达、内则疏肝利胆，内外间和解少阳，上可升举清阳、下能开郁降浊；枳壳疏肝柔肝并举，加强柴胡疏肝理气之用；用白芍适其柔润之体，以补为顺，白芍、丹参柔肝止痛，并养肝阴以防柴胡疏肝耗阴之弊；肝脏易动难静，善干他脏，肝病及脾是其重要的病变病机，故用白术和中益气、健运脾胃，强化机体免疫力。现代药理表明：柴胡能够抗肝炎病毒引起的细胞病变，促进炎性反应的消除，并有诱导干扰素的作用[22]；白芍有抗炎和显著的双向免疫调节作用[23]；白术具有促进肝功能恢复，抑菌，免疫调节，抗肿瘤等多种药理作用[24]；丹参具有改善微循环、保护血管内皮细胞等作用[25]。诸药共用具有疏肝健脾、益气解毒等作用，使肝脏疏泄，脾气健运，气血旺盛，疏肝健脾方不仅遵循了中医学的配伍原则，且与现代药理学相结合，包含了《金匮要略》“见肝之病，知肝传脾，当先实脾；实脾则肝自愈，此治肝补脾之要妙也”之理念。二诊加用郁金理气解郁止痛，枳壳、郁金为对药，以使气血调畅、津液输布正常。

临床中不论在慢性肝病的早期，还是肝硬化期，中医治疗始终贯穿调达气机、保持肝之疏泄功能。基于“脑-肠-菌”轴的疏肝健脾法建立的疏肝健脾方，通过调节“肝郁脾虚证”功能失调状态，发挥调畅气机、疏肝健脾、益气解毒的作用，能够改善肝郁脾虚证C H B 患者的情志抑郁、便溏、腹胀、乏力等症状。慢性乙型肝炎的形成和进展与肠道菌群密切相关，肠道菌群分泌物质信息分子通过脉络丛和肠上皮细胞膜上的受体，将信号转导到细胞内引起联动反应。肠道神经元又与脑迷走神经的突触相连，直接接触联络肠道菌群，构成“脑-神经系统-肠道菌群”的信息传导。“脑-肠-菌”轴在代谢性疾病、精神性疾病、功能性胃肠病等方面研究比较广泛，但在肝病中研究甚少。肠道微生物通过调节肠道内细胞激素的分泌，实现脑和肠之间的信息交流，通过脑-肠轴影响神经类行为疾病。这与中医的“肝主疏泄”理论有着异曲同工、殊途同归的地方。“脑-肠-菌”轴紊乱参与肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的发病，应用疏肝健脾法调节“肝主疏泄”功能失调的状态，改善肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者的临床症状的同时，还可以对脑-肠轴产生一定的影响，通过本研究，希望可以进一步研究中医的“肝主疏泄”功能失调与现代医学“脑-肠-菌”轴对肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的作用机制的相关性。