45例药物致急性泛发性发疹性脓疱病特征分析

周娜，高婷婷，周小勇，覃莉 ，陈柳青

(1.江汉大学，武汉 430056；2.武汉市第一医院皮肤科，武汉 430022)

急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)是一种罕见的严重皮肤不良反应，属于重症药疹的范畴，每年发病率为1～5人次·(100万人)-1，超过90%患者由药物因素所致[1]。AGEP的临床进展迅速，主要特征为皮肤弥漫性红斑基础上出现非毛囊性、无菌性脓疱。约20%患者可发生多器官受累，包括淋巴结肿大、肝功能不全、急性肾功能不全、呼吸衰竭或骨髓抑制所致的中性粒细胞减少症等，该病致死率约为5%[1]。笔者对45例AGEP患者的病因、临床特点、治疗经过和临床转归进行回顾性分析，为AGEP的预防与治疗提供临床指导。

1 资料与方法

1.1临床资料 2012年1月—2020年12月收入武汉市第一医院皮肤科确诊AGEP的住院患者共45例。男24例(53.33%)，女21例(46.67%)，发病年龄5～86岁，平均(37.04±20.20)岁。35例患者(77.78%)在AGEP发生时合并有感染，其中上呼吸道感染28例(62.22%)，皮肤感染3例(6.67%)，耳道感染2例(4.44%)，泌尿系统感染2例(4.44%)，所有患者均否认银屑病病史。

1.2研究方法 回顾性分析45例AGEP住院患者起病前是否合并感染、用药史、潜伏期、一般情况、临床表现、实验室检查、治疗及转归等。

2 结果

2.1诱因与用药史 45例AGEP患者起病前均有明确的用药史。存在合并用药27例(60.0%)，最常见的是林可酰胺类药物联合其他类抗生素，如喹诺酮类(左氧氟沙星1例)、大环内酯类(罗红霉素1例)、硝基咪唑类(甲硝唑2例)，或与抗病毒药物(利巴韦林2例)、中药制剂(炎琥宁注射液4例、清开灵注射液1例、止咳宝注射液1例)。单独用药13例(28.89%)，其中β-内酰胺类抗生素6例(13.33%)，包含青霉素类4例(阿莫西林2例、氨苄西林1例、氨曲南1例)和头孢菌素类2例，林可酰胺类3例(6.67%)，为克林霉素2例、林可霉素1例，四环素类(四环素)、大环内酯类(红霉素)各1例。使用中成药或草药4例(8.89%)，1例(2.22%)使用情况不详。

2.2临床表现及实验室检查 患者药物潜伏期0.5～10 d，平均(2.58±3.47)d，住院天数3～12 d，中位时间6.5 d。5例有明确药敏史(β-内酰胺类3例，林可酰胺类2例)，AGEP潜伏期为0.5～2 h。12例(26.67%)有前驱症状，主要表现为咽痛、乏力、全身肌肉酸痛。病程中，23例(51.11%)出现不同程度的发热，体温最高达40.2 ℃，1～5 d内体温恢复正常。4例(8.89%)患者合并口腔黏膜损害。

实验室检查结果：①28例(62.22%)白细胞计数升高[(9.57～29.84)×109·L-1，正常参考值：(3.5～9.5)×109·L-1]，21例(46.67%)中性粒细胞百分比升高(75.1%～88.4%，正常参考值：40%～75%)，7例(15.56%)嗜酸性粒细胞计数升高[(0.57～3.26)×109·L-1，正常参考值：(0.02～0.52)×109·L-1]；② 37例(82.22%)出现C反应蛋白(CRP)升高(5.5～175 mg·L-1，正常参考值：0～5 mg·L-1)；③8例(17.78%)红细胞沉降率(ESR)升高(22～64 mm·h-1，正常参考值：0～15 mm·h-1)；④ 6例(13.33%)患者血清总IgE升高(211.3～2194 U·mL-1，正常参考值：0.1～200 U·mL-1)；⑤ 3例(6.67%)丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(71～135 U·L-1，正常参考值：9～60 U·L-1)，2例(4.44%)天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(47～72 U·L-1，正常参考值：15～40 U·L-1)。

2.3治疗和转归 治疗的首要原则是立即撤除可疑的致敏药物。17例患者住院期间给予中等剂量甲泼尼龙注射剂(30～60 mg·d-1)静脉注射，治疗3～10 d。1例患者使用复方倍他米松注射剂2 mg，肌内注射。合并呼吸道、泌尿系统感染者联合使用抗生素治疗。皮损处以对症支持治疗为主，脓疱和糜烂处给予高锰酸钾清洗，外用紫草油。干燥脱屑处给予强效外用糖皮质激素及硅油乳膏外用。44例患者痊愈出院，1例患者病情好转回当地医院继续治疗。

3 讨论

AGEP属于重症药疹的范畴，>90%病例由药物引起。以抗生素(如β-内酰胺类、林可酰胺类、大环内酯类)最常见，其次为抗疟药(如羟氯喹)、抗真菌药物(如伊曲康唑、特比萘芬)及钙离子通道阻滞剂(如地尔硫芯卓)[1-5]，少数病例由EB病毒、细小病毒B19、衣原体、巨细胞病毒和柯萨奇B4等感染或接触汞剂等重金属及昆虫叮咬诱发[6-10]。

本研究中，单独或联合使用β-内酰胺类是诱发AGEP最常见的药物种类，其次为林可酰胺类，这与国内外报道一致。患者出现皮肤不良反应前0.5 h～10 d均有明确的用药史。既往有β-内酰胺类或林可酰胺类药敏史的5例患者，再次接触同类抗生素后，2 h内迅速出现红斑，脓疱，其中4例患者伴有高热。所有患者停用可疑致敏药物后，给予对症治疗后2周内皮疹均能完全消退。值得注意的是，本研究中有5例儿童(最小年龄5岁)因上呼吸道感染系统使用林克酰胺类(克林霉素4例)和β-内酰胺类药物(头孢菌素类1例)诱发AGEP。

AGEP起病急、患者病情多呈自限性，15 d内皮肤脓疱可基本消退[14]。多数患者急性期可伴有发热，实验室检查中外周血白细胞计数、中性粒细胞、C反应蛋白、转氨酶等均可升高。30%患者可出现嗜酸性粒细胞增高[15-16]。本研究有6例患者血清总IgE水平显著升高，提示AGEP的易感因素可能与特应性体质有关。

AGEP治疗的首要原则是立即撤除可疑致敏药物。皮肤局部外用糖皮质激素，脓疱期可使用消毒剂[17]。糖皮质激素治疗主要用于重症患者，暂无证据证实糖皮质激素的使用可缩短病程[18-19]，继发感染严重者可危及生命[20]，故需慎重制定治疗方案。无明显感染指征者应避免系统使用抗生素。本研究中40%重症患者短期系统使用中等剂量的中效糖皮质激素，60%患者仅对症治疗，97.78%患者病情痊愈出院。4例患者出现黏膜损伤随病情好转而好转，未进行特殊处理。除此之外，AGEP患者皮损部位的清洁护理、床旁紫外线消毒对积极预防感染也至关重要。

本研究结果显示，诱发AGEP最常见的药物类别仍是抗生素，再次接触同类致敏药物的患者可于半小时内迅速发生AGEP。因此，抗生素的慎重选择，个体用药前的充分评估包括药敏史、特应性体质等可有效降低AGEP的发生风险。由于AGEP罕见，目前大多限于样本量较小的观察性报道或病例报告[20]，未来还需多中心、大样本量的研究以进一步探索AGEP的发病机制与预防。