射血分数保留型心力衰竭的药物治疗进展*

崔小娇，谢波，易小清，陈祝君，雷洋，黄雪飞，边原

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072；2.成都市中西医结合医院·成都市第一人民医院心血管内科，成都 610000)

据《中国心血管健康与疾病报告2020概要》报告，我国目前心力衰竭(heart failure，HF)的患病人数为890万例[1]。根据左室射血分数(ejection fraction，EF)的不同，目前将慢性HF分为3类：①射血分数降低型HF(HFrEF)：EF≤40%；②轻度射血分数降低的HF(HFmrEF)：EF 40%～49%；③射血分数保留型HF(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)：EF≥50%[2]。现已明确，以“血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)/血管紧张素受体抑制药(ARB)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂”为基础的“新四联”疗法能够改善HFrEF患者预后[2-4]；然而，50%患者HFpEF因病理生理机制复杂[5]，包括应激、炎症、血管内皮功能障碍、心肌细胞向心性肥大、心肌纤维化、左心室僵硬度增加等多因素[6-7]，治疗策略有限[2]。据文献报道，20%的HFpEF患者在出院后30 d内再入院，>50%的HFpEF患者在出院后1年内再入院，HFpEF患者的生活质量与HFrEF一样差或更差[8-10]。笔者对HFpEF的药物治疗研究进展综述如下。

1 SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂最初作为降糖药物开发，但鉴于DAPA-HF、EMPEROR-Reduced研究先后证实达格列净、恩格列净可以降低合并或不合并糖尿病HFrEF患者的心血管死亡、HF住院率[11-12]，指南已将达格列净、恩格列净作为治疗HFrEF的1类推荐[2]。令人兴奋的是，近期针对HFpEF治疗的部分研究显示，SGLT-2抑制剂有望用于HFpEF领域，为HFpEF患者带来获益[13-20]。

1.1恩格列净 EMPEROR-Preserved研究[13]是一项随机、双盲、平行、安慰药对照、事件驱动的试验，旨在评价恩格列净对HFpEF患者的疗效。共纳入心功能Ⅱ-Ⅳ级、EF>40%的慢性HF伴或不伴有2型糖尿病患者5 988例，随机分为恩格列净组(n=2 997，HF常规治疗基础上联合恩格列净10 mg，qd)和对照组(n=2 991，HF常规治疗联合安慰药)，主要终点为心血管死亡或因HF入院的复合终点。中位随访时间26.2个月，恩格列净和对照组主要事件发生率分别为13.8%(415/2 997)和17.1%(511/2 991)，提示恩格列净可降低主要复合终点相对风险21%[HR= 0.79；95%CI(0.69，0.90)，P<0.001]；恩格列净组HF再入院例数(n=407)低于对照组(n=541)，降低因HF再入院率27%[HR=0.73；95%CI(0.61，0.88)，P<0.001]。研究显示，不管患者基础是否合并2型糖尿病，恩格列净组均可获益。不良反应方面，恩格列净组非复杂的生殖器或尿路感染、低血压发生率较对照组有所增加。该研究为首个以心血管事件为终点的SGLT-2抑制剂用于HFpEF的研究，结果表明，对于HFpEF患者，无论是否合并糖尿病，恩格列净可降低心血管死亡或因HF再入院的复合风险。

1.2达格列净 NCT03030235为一项多中心、随机试验。将HFpEF患者324例按照1：1随机分为达格列净或安慰药组，随访12周，主要终点为堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分(KCCQ-CS)改善；次要终点包括6 min步行试验(6MWT)、堪萨斯城心肌病问卷总分(KCCQ-OS)、KCCQ-CS和KCCQ-OS有临床意义的变化，以及体质量、钠尿肽、糖化血红蛋白和收缩压的变化情况。结果显示，达格列净可改善KCCQ总症状评分(KCCQ-CS9)[效应大小5.8分；95%CI(2.3，9.2)，P=0.001]，达到预定的主要终点，主要是由于改善KCCQ-TS[5.8分；95%CI(2.0，9.6)，P=0.003]和身体限制评分[5.3分；95%CI(0.7，10.0)，P=0.026]；同时，还改善6MWT、KCCQ-OS，使KCCQ-OS改善5分。且与安慰药比较，达格列净组并不增加不良事件发生率。该研究表明，联合达格列净治疗12周可显著改善HFpEF患者症状、身体限制和运动功能，并且对慢性HFpEF的耐受性良好。该研究提示达格列净用于治疗HFpEF的可能[14]，但该研究随访时间较短，并没有直接以心血管事件为主要终点。

DELIVER研究(NCT03619213)是一项正在进行国际多中心、随机、双盲、平行组、事件驱动的试验，旨在评估达格列净用于HFpEF以及HFmrEF的有效性和安全性[15]。该研究于2021年1月21日完成招募，来自20个国家353个注册点的6263例患者，主要终点是第一次心血管死亡或HF事件恶化(因HF住院或急性HF就诊)的时间。目前该研究处于随访过程中，期待该研究最终结果的公布。该研究结果或将为达格列净治疗HFpEF提供更多循证证据。

1.3卡格列净 CANONICAL研究是一项多中心、开放标签、随机平行组对照研究，旨在比较卡格列净与标准糖尿病治疗对老年2型糖尿病合并HFpEF患者心功能的影响[16]。共纳入2型糖尿病合并HFpEF患者82例，随机分为卡格列净组(100 mg·d-1)或标准治疗组，治疗24周。主要终点是体质量和B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)浓度的变化。24周时，卡格列净组患者体质量明显低于标准治疗组。卡格列净组患者第4周BNP降低程度明显高于标准治疗组，但在24周时，两组间比较差异无统计学意义。该研究结果显示，卡格列净可降低HFpEF合并 2型糖尿病患者的体质量，但与标准治疗组比较，治疗24周后血浆BNP浓度无显著降低，卡格列净是否对2型糖尿病合并HFpEF带来获益，需要进一步大样本随机研究。

CHIEF-HF研究[17]是一项完全去中心化、使用移动设备的“虚拟”临床试验，旨在观察卡格列净能否改善心力衰竭患者的症状。入选标准为有心力衰竭病史、能自己使用手机、愿意佩戴Fitbit以及KCCQ-OS≤80。排除标准为3个月内使用SGLT-2抑制剂、1型糖尿病、肾小球滤过率(eGFR)≤30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。最终448例HF患者入选，其中HEpEF占比59%，平均年龄64岁。随机分为卡格列净组222例和安慰药组226例，卡格列净组给予卡格列净100 mg，随访12周。在入组时及第2，4，6和12周，采用KCCQ问卷调查患者健康状况，主要观察终点是12周时KCCQ-TS的变化。结果显示，与安慰药比较，12周时，卡格列净组KCCQ-TS改善4.3分(P= 0.016)。研究表明，无论是否合并糖尿病及EF水平，卡格列净均可改善HF患者生活质量。

2 ARNI

沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦按摩尔比1：1组成的新型单一共晶体，为全球首个ARNI，已成为HFrEF治疗的基础药物之一[2]。PARAGON-HF[21]、PARABLE研究[22]分别进一步探究ARNI在HFpEF、无症状的临床前HFpEF中的疗效。

PARAGON-HF研究[21]共入组EF≥45%的心功能Ⅱ-Ⅳ级HF患者4822例，随机分为ARNI组2419例和缬沙坦组2403例，中位随访时间为35周，主要终点为因HF住院和心血管死亡，次要终点包括NYHA心功能分级改变、肾功能恶化、KCCQ-CS。结果显示，与缬沙坦比较，ARNI有降低心血管事件的趋势(降低主要终点风险13%、心血管死亡风险5%、HF住院风险15%)，但差异无统计学意义。预设的亚组分析显示，针对EF≤57%的患者，ARNI较缬沙坦减少主要终点22%[RR=0.78；95%CI(0.64，0.95)]；针对女性患者，主要终点减少27%[RR=0.73；95%CI(0.59，0.90)]。研究次要终点显示：用药8个月后，与缬沙坦比较，ARNI更能改善KCCQ-CS[组间差异1分；95%CI(0.0，2.1)]、NYHA心功能分级[OR=1.45；95%CI(1.13，1.86)]，降低肾功能恶化风险[HR=0.50；95%CI(0.33，0.77)]。基于该研究结果，美国食品药品管理局(FDA)已批准ARNI用于HFpEF的治疗，国内HFpEF治疗专家共识也对ARNI进行推荐[23]；但由于研究主要终点为中性，ESC心力衰竭指南尚未推荐ARNI用于HFpEF的治疗[2]。就作者单位目前临床应用经验及国内小样本研究结果，ARNI能够为HFpEF患者带来获益[24-26]，期待更多国内相关循证证据。

与PARAGON-HF研究不同，PARABLE研究[22]纳入无症状的临床前HFpEF患者250例。患者年龄>40岁，平均71.8 岁，男性占61.6% ，患有高血压和(或)糖尿病、BNP水平异常(BNP水平为20～280 pg·mL-1或N端B型利钠肽(NT-proBNP)水平 100～1000 pg·mL-1)，左心房容积指数异常[>28 mL·(m2)-1]；按照1：1的比例随机分为ARNI组122例和缬沙坦组128例。ARNI组开始剂量50 mg，bid，增至200 mg，bid；缬沙坦组开始剂量40 mg，bid，增至160 mg，bid。中位随访时间为16.9个月。磁共振成像结果显示ARNI组最大左心房容积指数的变化大于缬沙坦组，分别为6.9 和0.7 mL·(m2)-1(P<0.000 1)，ARNI组左室舒张末期容量指数变化大于缬沙坦组，分别为7.1和1.4(P<0.01)；ARNI组降压幅度优于缬沙坦(24 h脉压变化-4.2 和-1.2 mmHg，P<0.001)、NT-proBNP改善情况优于缬沙坦(17.6%和9.4%，P<0.001)。该研究提示，在临床前HFpEF中，ARNI较缬沙坦更能改善心脏结构和功能指标。然而，由于该研究为单中心、小样本研究，仍需要多中心、大样本研究证实ARNI在无症状临床前HFpEF中的疗效。

3 抗纤维化药物

心肌纤维化是HFpEF的重要机制之一[6]，且研究表明，心肌纤维化机制和肺纤维化机制部分重叠，这为肺纤维化药物用于心血管领域提供理论依据[27]。吡非尼酮是一种不影响血流动力学的口服抗纤维化药物，目前FDA已批准用于治疗特发性肺纤维化。临床前研究表明，吡非尼酮具有抗心肌纤维化作用[28]。近期开展的一项双盲Ⅱ期临床试验(NCT02932566)旨在评价吡非尼酮对HFpEF治疗有效性和安全性[29]。共招募心力衰竭、EF≥45%、BNP水平升高的患者47例，符合条件的患者接受心血管磁共振成像检查，有心肌纤维化迹象的患者(心肌细胞外体积≥27%)被随机分为吡非尼酮组或安慰药组，为期52周。主要转归是心肌细胞外体积从基线到52周的变化。与安慰药比较，吡非尼酮减少心肌细胞外体积[组间差异-1.21%；95%CI(-2.12，-0.31)，P=0.009]，符合预定的主要结果。吡非尼酮组12例(26%)和安慰药组14例(30%)经历一次或多次严重不良事件。吡非尼酮组最常见的不良反应是恶心、失眠和皮疹。上述结果显示，在HFpEF和心肌纤维化患者中，吡非尼酮治疗52周可减少心肌纤维化。该研究提示抗纤维化药物用于HFpEF的可能，为HFpEF治疗提供新的方向。但该研究样本量小，且没有对心血管事件进行研究，吡非尼酮对HFpEF患者的效果还需要在未来的试验中证实。

4 抗炎药物

炎症因素在HFpEF发生发展中起重要作用[6]，动物实验表明促炎因子白细胞介素-1 (IL-1)可诱导心脏收缩和舒张功能的改变[30]。D-HART Pilot[31]研究发现，IL-1阻滞剂阿那白质素治疗HFpEF合并C反应蛋白(CRP)升高14 d，可显著降低患者全身炎症反应，提高其有氧运动能力。然而，DHART2研究结果与上述研究部分矛盾[32]。该研究共纳入CRP>2 mg·L-1的HFpEF患者31例，随机分为阿那白质素组(每日皮下注射100 mg，n=21)或安慰药组(n=10)，持续12周，监测4，12和24周时耗氧量峰值(Vo2)、通气效率(VE/Vco2斜率)、高敏CRP和NT-proBNP水平。结果显示，治疗12周后不能改善患者的Vo2和VE/Vco2斜率，但可以降低高敏感性CRP和NT-proBNP水平[32]。因此，阿那白质素对HFpEF是否具有临床价值，尚需进一步研究。

5 可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激动剂

sGC是一氧化氮(nitric oxide，NO)信号通路中的一种重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的合成，cGMP是第二信使，在调节血管张力、心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。sGC产生cGMP不足可能通过心脏、血管和外周等机制促进HFpEF的病理生理过程[33-34]。既往认为，与其他靶向cGMP通路的药物不同，sGC的直接激动剂具有不依赖NO的能力来提高sGC的活性，并认为这可能是一种具有前景的治疗HFpEF的药物[31]。然而，近期临床研究结果却令人失望[35-36]，VITALITY-HFpEF研究[32]发现，在伴有近期失代偿的HFpEF患者中，与安慰药比较，无论是以15 mg·d-1，还是以10 mg·d-1剂量的Vericiguat治疗24周，并没有改善KCCQ活动受限评分。同样，在CAPACITY -HFpEF研究[33]中，与安慰药比较，经sGC激动剂Praliciguat治疗12周，HFpEF患者从基线到第12周并没有显著改善Vo2，该研究结果不支持在HFpEF患者中使用Praliciguat。

6 其他

缺铁在HFpEF中非常普遍，且与较差的运动能力相关[37]。FAIR-HFpEF研究(NCT03074591)为正在进行的旨在评估静脉补铁是否可以安全有效地提高HFpEF合并缺铁、伴或不伴有贫血的患者运动能力、改善症状的研究[38]，最终结果有待公布。ZHANG等[39]发现白藜芦醇可通过激活去乙酰化酶1、降低Smad3乙酰化和转录活性，对HFpEF小鼠模型的不良心脏重构具有保护作用；ESPOSITO等[40]发现降糖药西格列汀对保留射血分数的心力衰竭大鼠模型具有减少炎症、纤维化和保留舒张功能的作用。