慢性丙型肝炎与尿酸水平异常的相关性研究进展*

王悠扬，张冰清，张昀，曾学军

[1.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院疑难重症及罕见病国家重点实验室(北京协和医院)，全科医学科(普通内科)，北京 100730；2.中国医学科学院北京协和医学院临床医学专业试点班，北京 100730]

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的以肝损伤为主的传染性疾病。流行病学数据显示，我国HCV抗体阳性率约为 0.91%[1]，每年新增丙型肝炎患者约20万例，并至少有13.3万例死于HCV相关疾病[2]。除脂肪变性、肝硬化甚至肝癌等肝脏受累表现，HCV感染还导致代谢紊乱、肾损伤、免疫系统失调、心血管和神经精神疾病风险增加[1]。丙型肝炎患者血尿酸水平也高于普通人群。PETTA等[3]报道，496例经肝活检证实的CHC患者中高尿酸血症发病率为7.5%，平均血尿酸水平(serumuricacid，SUA)为47 mg·L-1。其他基于亚洲人群的研究报道，未经治疗的CHC患者SUA为51～56 mg·L-1[4-7]。但尿酸与丙型肝炎病毒感染、抗病毒药物之间的关系仍有待研究。笔者在本文综述丙型肝炎病毒与高血尿酸水平间的相互作用，并介绍抗病毒治疗对尿酸的影响。

1 高尿酸血症是丙型肝炎的肝外表现

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。尿酸由外源性(富含果糖、嘌呤的饮食)和内源性(体内氨基酸、磷酸核糖等合成和核酸分解)前体在肝脏经磷酸核糖焦磷酸酰氨转移酶(5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate aminotransferase，PRPPAT)、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidoreductase，XOR)等催化生成，最终约2/3随尿液排出，受肾血流量、肾小球滤过和近端肾小管交换的影响，另外1/3通过肠道排泄或在肠道内由细菌分解。HCV可通过代谢紊乱、肝肾损伤等诱导内源性尿酸合成增加、排泄减少。

1.1HCV相关性肝损伤 肝脏是HCV感染的主要受损器官，也是尿酸合成的场所，病毒性肝炎患者因肝功能受损，血尿酸水平较一般人群升高，且SUA与丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等肝损伤指标正相关[8]。

HCV感染者肝脏组织学表现为显著的非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)[9]，发生率高达40%～86%，是乙型肝炎、自身免疫性肝病等其他慢性肝病的2～3倍[10]。CHC患者发生NAFLD的机制复杂，主要分为“代谢性”和“病毒性”两种方式。(1)代谢性：主要见于基因1、2、4型HCV感染者，分子机制涉及以下几个方面，①线粒体功能障碍，氧化物酶体增殖物激活受体α(proliferator-activated receptor α，PPAR-α)和维甲类X受体α(retinoid X receptor α，RXR-α)表达下调、固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1c)表达上调，导致肝细胞氧化应激、脂肪合成底物的利用率增加和脂质合成增加；②微粒体三酰甘油转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)表达下调，导致极低密度脂蛋白从肝细胞外排减少；③肝细胞葡萄糖清除受损，胰岛素分泌代偿性增加，导致高胰岛素血症和脂肪过度产生，最终导致脂肪变性。(2)病毒性：主要见于基因3型HCV感染者，基因3型HCV使同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)失活，MTP、PPAR-α、SREBP-1c表达改变更为显著[10]。因此基因3型CHC患者脂肪变性的发生率更高，其病毒载量、被感染的肝脏细胞数和肝脏脂肪变性程度正相关，且持续病毒应答(sustained virological response，SVR)后肝脏脂肪变性显著改善[11]。

虽然缺乏关于CHC患者高尿酸血症风险的前瞻性研究，但其他NAFLD的研究已充分证实肝脏脂肪变性对于尿酸代谢的影响。XU等[12]进行一项为期7年的前瞻性研究报道，NAFLD患者发生高尿酸血症的风险显著高于非NAFLD者[HR=1.609，95%CI(1.129，2.294)]。SIROTA等[13]对10 732名美国非糖尿病成年人研究报道，NAFLD严重程度与SUA升高相关，轻、中、重度 NAFLD 患者的平均尿酸水平分别为(5.19±0.06)、(5.89±0.06)和(6.35±0.10 ) mg·dL-1(P<0.000 1)。KAWACHI等[14]在NAFLD/NASH小鼠模型中发现，肝脏和血浆中血浆XOR表达和活性较健康小鼠显著升高，由次黄嘌呤向黄嘌呤和尿酸的代谢加快，尿酸合成增加。

1.2胰岛素抵抗 HCV可导致一系列代谢异常，即丙型肝炎相关代谢紊乱综合征(hepatitis C associated dysmetabolic syndrome，HCADS)，CHC患者代谢综合征、2型糖尿病的患病率分别为13.2%～31.5%[15]、13%～67%[16]，高于一般人群。HCADS的核心环节是胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱[9]。HCV核心蛋白(HCV core)可上调游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和细胞因子信号抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)家族，导致胰岛素受体底物-1/-2(insulin receptor substrate，IRS-1/IRS-2)的磷酸化和泛素化，阻止其与胰岛素受体结合，并阻断丝氨酸/苏氨酸激酶AKT的下游激活，从而导致蛋白质和糖原合成受阻、葡萄糖转运蛋白-4(glucose transporter 4，GLUT-4)表达下降、胰岛素敏感性下调，而糖异生增多，发生高胰岛素血症[10]。此外，HCV病毒还可通过干扰胰岛素信号转导通路、产生炎性因子、诱导氧化应激反应、抑制葡萄糖摄取等诱导胰岛素抵抗[17]。

胰岛素抵抗是导致高尿酸血症的重要原因之一。一方面，胰岛素抵抗使3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GA3PDH)反应性丧失，更多的糖酵解中间产物将转向生成5-磷酸核糖、磷酸核糖焦磷酸和尿酸[18]；另一方面，过量胰岛素直接作用于近端小管，升高细胞内pH值，激活钠离子外排和氢离子分泌，促进尿酸等有机阴离子重吸收，导致高尿酸血症[19]。

1.3丙型肝炎病毒相关肾损伤 HCV相关肾损伤发生机制包括：HCV直接入侵肾实质、继发混合型冷球蛋白血症、病毒抗原-抗体免疫复合物沉积、治疗药物毒性等[20]。

肾脏是尿酸的主要清除器官，上述HCV对肾功能的影响均可能导致血尿酸水平升高。HSU等[21]为期3年的前瞻性临床试验发现，HCV感染者患慢性肾病的风险高于未感染人群[HR 7.9，95%CI(5，12.7)]；无论是否已患慢性肾病，CHC患者的估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)均较未感染人群显著下降。与一般人群相同，低eGFR也是CHC患者高尿酸血症的独立危险因素[3-4]。YAMASHIT等[19]对50例CHC患者评估也证实，CHC合并高尿酸血症患者的尿酸排泄率低于其他CHC患者[(4.826±1.418)% 比 (6.105±2.531)%，P=0.043 2]。

2 血尿酸升高通过脂肪变性促进CHC进展

另一方面，PETTA等[3]对基因1型CHC患者的研究发现，高尿酸血症是肝脂肪变性程度的独立危险因素，在校正胰岛素抵抗等代谢因素后该关联依然存在[OR=2.751，95%CI(1.423，5.322)，P=0.003)]。多项横断面和前瞻性研究均发现，血尿酸升高，特别是高尿酸血症是NAFLD的危险因素，血尿酸水平每升高1 mg·dL-1，NAFLD的风险约增加21%[22]。

高尿酸水平可通过高胰岛素血症、内质网应激诱导的SREBP-1c激活、NLRP3炎症小体等多种机制导致脂质代谢障碍；也可通过线粒体氧化应激，阻断氧化磷酸化，使更多果糖进入三酰甘油合成途径，导致肝细胞内脂质蓄积[22]。TANAKA等[23]证实，特异性抑制小鼠的尿酸盐转运蛋白1(urate transporter-1，URAT1)，不仅降低血液和细胞内尿酸水平，也通过减少活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)和炎症细胞因子产生，抑制肝脏脂肪积累，证实尿酸可以促进肝脏脂肪蓄积和肝脏炎症因子的产生。一些传统意义上的尿酸代谢酶也在肝脏脂肪变性中也发挥作用：XU等[12]发现，NAFLD细胞和小鼠模型中XOR的表达和活性显著增加；用别嘌呤醇抑制肝脏XO的活性，可显著降低游离脂肪酸诱导的HepG2细胞内三酰甘油蓄积，并改善小鼠肝脏脂肪变性。

鉴于肝细胞内脂肪与HCV全生命周期密切相关，以脂肪变性程度可作为CHC患者肝纤维化、发生肝细胞肝癌风险的预测指标[24]，推测尿酸以肝内脂肪蓄积为桥梁，创造有利于HCV持续存在和复制的环境，并通过脂肪变性加速肝纤维化、坏死性炎症进程[3，24]。

3 抗病毒治疗对血尿酸的影响

HCV的药物治疗主要包括传统以干扰素为基础的方案和新近出现的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)方案。

3.1利巴韦林对血尿酸的影响 利巴韦林(ribavirin，RBV)广泛作用于病毒复制、机体免疫调节多个环节[25]，尽管单药抗病毒作用效果有限，但可辅助干扰素和DAA的抗HCV治疗。

高尿酸血症是聚乙二醇化干扰素(pegylated interferon，PegIFN)联合RBV抗HCV治疗的副作用之一[26]。RBV可导致剂量依赖的溶血性贫血和尿酸生成增加，磷酸化RBV在红细胞中积累，抑制肌苷-5'-单磷酸脱氢酶(inosine-5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH2)和三磷酸腺苷(ATP)，导致SUA升高[19]。

虽然丙型肝炎治疗已进入无干扰素时代，但RBV未退出历史舞台，仍用于非常难治型、失代偿性肝硬化等严重CHC患者的联合治疗。尽管SOF/RBV治疗导致的溶血性贫血较干扰素方案轻微，但该治疗方案中RBV的高尿酸血症风险亦不容忽视。

3.2DAA治疗引起的血尿酸变化 DAA作用于HCV非结构蛋白(nonstructural protein，NS)，阻断HCV复制以清除HCV。根据作用靶点不同，DAA可分为NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂。近年来，以索磷布韦(sofosbuvir，SOF)为代表的DAA治疗逐渐成为丙肝治疗的主流，DAA治疗与SUA的相关性尚未明确。

在多个国家和地区进行的SOF联合或不联合RBV治疗HCV感染的Ⅲ期临床试验，观察到痛风发病率为0～1%[6]。ELSAYED等[27]对128例G4HCV感染合并轻度肝硬化的患者进行SOF和RBV为基础的治疗，治疗中高尿酸血症发生率约为16.5%，治疗前和治疗后血尿酸水平分别为4.7和5.8 mg·dL-1。SATO等[6]评估SOF联合RBV治疗期间SUA的动态变化，发现在基因型2型CHC患者中，SUA在接受治疗第1周时最高，且显著高于治疗前、结束治疗后4或8周。CHEN等[7]也报道，基因型1b型、2a型CHC患者接受SOF联合其他各类药物治疗，治疗结束时血尿酸水平(354.5±87.6) μmol·L-1较治疗前基线(320.8±76.3) μmol·L-1显著升高，且治疗结束24周血尿酸水平(345.9±89.4) μmol·L-1仍未恢复至治疗前水平。但JANG等[28]在各种基因型CHC患者中均观察到，多种DAA方案治疗结束12周后，SUA(6.0±1.7) mg·dL-1较治疗前(5.6±1.5) mg·dL-1显著下降(P<0.001)，高尿酸血症发病率也明显下降(治疗前、结束12周后分别为35.7%，25.8%，P=0.001)，SUA的改善仅发生在基于4因子的纤维化指数(fibrosis-4 index，FIB-4)<6.5的患者中。

上述研究中，CHC患者接受DAA治疗并达到SVR后，血尿酸变化出现不同结论的原因，除了是否联合RBV，可能还与基线尿酸水平、合并症、感染HCV基因型、DAA类型、监测时间差异等有关。

3.3DAA引起血尿酸变化的潜在机制 目前对DAA影响CHC患者尿酸代谢的机制已有初步探索，DAA可通过影响肾功能而影响尿酸排泄，也可影响尿酸的肾外排泄。

SATO等[6]、CHEN等[7]、JANG等[28]研究均观察到，DAA治疗中血尿酸的变化与肾功能平行，治疗期间SUA、eGFR同步恶化，且治疗结束12～24周后仍未恢复至治疗前水平；但表征肝功能和其他代谢紊乱的转氨酶和血脂、血糖水平[29-30]，则在开始治疗后持续恢复。这些研究提示DAA治疗期间SUA的变化可能归因于DAA对肾功能的影响。

SOF导致SUA升高的机制可能包括：①SOF主要以无活性代谢产物GS-331007经肾脏排泄，SATO等[6]提出，根据化学结构，GS-3310077可与XOR结合并作为该酶的激动剂干扰尿酸的代谢；②小鼠模型的研究证明，肾外乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP/ABCG2)的功能受损可导致高尿酸血症[6]，而SOF是肠道BCRP的底物[31]，可能竞争性抑制该转运体活性，使尿酸排泄减少，但上述猜测尚缺乏充分的实验证据。

4 结束语

综上所述，丙型肝炎与尿酸代谢异常间关系密切：一方面，HCV感染增加SUA升高的风险，CHC患者中高尿酸血症发病率上升，高胰岛素血症、肝细胞受损、肾功能异常是HCV感染引起尿酸代谢异常的主要发病机制；另一方面，高尿酸血症可导致肝内脂肪蓄积、肝炎病情进展。另外，虽然DAA方案用于治疗丙型肝炎高效且耐受性好，但在治疗期间可能出现与肾功能下降同步的血尿酸升高，并持续至治疗结束。因此，对于CHC患者的尿酸管理应投入更多关注。

尽管HCV感染与尿酸的相互作用已有相当多的报道，但DAA治疗影响尿酸代谢的机制和达到SVR后血尿酸的长期变化仍缺乏研究。此外，血尿酸水平可作为干扰素联合RBV治疗反应的预测因子[5]，至于其能否作为DAA疗效的预测因子也待进一步探索。全面深入地探讨CHC疾病、治疗与SUA水平之间的相互作用，将为下一步临床治疗提供重要的理论依据和新策略。