麻醉药物对缺血-再灌注损伤导致肠道屏障功能障碍的保护作用研究进展

王玥，汪小海，葛卫红，王东进

(南京大学医学院附属鼓楼医院1.心胸外科；2.麻醉科；3.药学部，南京 210008)

肠道缺血性疾病是围手术期威胁生命的严重疾病之一。抢救肠道组织的关键是尽快恢复肠道组织血供，然而在恢复血供后，可能会面临另一个更为严重的并发症——肠道缺血-再灌注(ischemia/reperfusion，IR)损伤[1]。肠道IR损伤是一种具有串联和级联特点的复杂的病理生理反应，由缺血触发，随后发生血流再灌注，导致缺血区域氧化应激、细菌移位、炎症，进而诱导细胞程序性应答，如凋亡、自噬和坏死[2]。氧化应激是由细胞内活性氧的积累引起，如过氧化氢和羟基自由基。积累的活性氧破坏细胞脂质、蛋白质和DNA，破坏肠上皮黏膜屏障，最终诱导细胞死亡[3]。肠道细菌移位是指肠道细菌或内毒素从肠腔向肠系膜淋巴结和远端器官等肠外组织的移位[4]。肠组织的IR不仅会引起局部组织损伤，还可诱导黏膜屏障功能的破坏，导致其通透性增加，从而触发肠道微生物和内毒素透过肠道黏膜向近端组织或远端器官的移位，最终导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。围手术期是发生肠道IR损伤的常见环节，常见于器官移植、各种休克复苏、心肺转流术等。然而研究发现，由于众多麻醉药物对IR所致肠道屏障功能损伤具有保护作用，围手术期肠道IR损伤的发病率及病死率低于预期值。可见，揭示和了解麻醉药物对围手术期肠道IR损伤的保护机制对临床预防肠道IR损伤进而降低其并发症的发病率及致死率具有重要指导意义。笔者围绕近年来麻醉药物对IR损伤所致肠道屏障功能障碍的保护研究进行综述，并深入探讨麻醉药物合理应用对肠IR损伤的保护作用，报道如下。

1 静脉麻醉药

丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮和咪达唑仑等为临床常用的静脉麻醉药。研究发现，丙泊酚、依托咪酯和氯胺酮等对肠道IR损伤可能具有保护作用。

1.1丙泊酚 丙泊酚又名异丙酚，是一种常见的静脉麻醉药，其作用不仅仅局限于全身麻醉的诱导与维持，近年来，其非麻醉作用的治疗效果逐渐引起临床医师的关注。研究表明，丙泊酚可抑制脑梗死模型大鼠小胶质细胞的活化和增殖，降低白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达，从而减轻神经元炎性损伤[5]；此外，还可以通过调控域蛋白NLRP3炎症小体，诱导胱冬肽酶-1(caspase-1)依赖性巨噬细胞凋亡，降低IL-1β和IL-6水平[6]。一项对比研究显示，丙泊酚可抑制肺癌患者围手术期炎症反应，促进患者恢复[7]，对于胃癌患者和乳腺癌小鼠模型，丙泊酚也表现出良好的抗炎功能[8-9]。丙泊酚还能抑制内毒素引起的促炎性细胞因子的产生，减少中性粒细胞的肺浸润，减轻酸中毒[10]。有研究证明，激活的肥大细胞通过增加递质的释放促进IR损伤，而氧化应激在肥大细胞的激活中起重要作用，丙泊酚类似于抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)，通过减弱IR诱导的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶过表达，抑制活性氧介导的肥大细胞的激活，从而减轻IR损伤[11]。WU等[12]在研究中证实，丙泊酚可能通过调节核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路，对肠IR损伤产生一定的保护作用。这个结果类似于LI等[13]的报道，他们发现丙泊酚通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/NF-κB信号通路降低炎症因子的释放，从而减轻和治疗大鼠肠道IR损伤。然而进一步研究证实，丙泊酚可能通过抑制microRNA (miR)-155的表达来抑制NF-κB通路的激活，减少炎症细胞因子分泌对肠道黏膜屏障产生保护作用，从而有效抑制肠道IR损伤时的细菌移位[14]。

1.2氯胺酮 氯胺酮是一种非竞争性阻断N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体的肠外麻醉药。CAMARA等[15]发现氯胺酮可以纠正肠IR引起的肠转运延迟，并且在再灌注24 h后，基本电节律(basic electrical rhythm，BER)频率没有任何变化，首次证明氯胺酮麻醉可减少IR诱导的肠黏膜损伤。小剂量氯胺酮预处理可抑制氧自由基的产生，减轻机体炎症反应，对小肠IR损伤产生保护作用[16]。进一步研究发现，小剂量非麻醉浓度的氯胺酮可通过抗氧化作用，剂量依赖性地改善大鼠心肌IR损伤所致的心功能障碍、恢复心电图指标的改变、降低再灌输性心律失常的发生率、减少心肌梗死面积、改善心肌组织病理性损伤[17]；还可通过抑制Toll样受体-4(Toll-like receptor 4，TLR-4)和NF-κB的表达，抑制心肌IR引发的炎症反应[18]，从而对心肌IR损伤的心功能产生保护作用。氯胺酮还通过激活Akt/mTOR信号通路，减少炎症及氧化应激反应，减轻肺组织病理变化，保护肺组织免受IR损伤[19]；通过抑制NF-κB p65蛋白的表达，改善脑IR损伤的炎症反应，对脑组织产生保护作用[20]。

1.3依托咪酯 依托咪酯属于超短效、催眠、非巴比妥类静脉麻醉药，具有安全性高、无明显蓄积、对呼吸功能和循环系统影响轻等优点。依托咪酯具有抗炎抗应激、保护不同物种器官免受IR损伤的作用，其作用机制主要包括抑制氧化应激、细胞凋亡和炎症反应。在胫骨骨折患者的IR损伤中，应用依托咪酯维持麻醉镇静的同时可有效降低IR损伤后血清超氧化物歧化酶(SOD)水平并抑制炎症因子释放[21]。在心肌IR损伤中，依托咪酯可通过抑制其纤维化、氧化应激和炎症反应等发挥作用[22]。依托咪酯能通过降低氧化应激、抑制NF-κB p65的磷酸化激活，从而呈剂量依赖性地对心肌IR损伤产生保护作用[23]。陈彰强等[24]证实依托咪酯通过激活沉默信息调节因子1(Sirt1)，下调乙酰化叉头框转录因子O亚族1(forkhead box O1，FOXO1)的表达，进而改善线粒体功能障碍，抑制氧化应激和细胞凋亡，对心肌IR损伤产生保护作用；还可以通过抑制核蛋白NF-κB活性，抑制炎症反应，减轻肺IR损伤[25]。此外，依托咪酯可以通过后处理，抑制Fas/FasL信号通路表达，减轻大鼠肢体IR造成的肺损伤[26]；可以通过上调神经元凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)的表达，抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)的活化，对大鼠脑IR急性期脑损伤产生保护作用[27]。根据依托咪酯对下肢及心肺脑IR损伤的保护作用，推测其对肠道IR损伤应该或可能具有较好的保护作用。

2 阿片类药物

2.1瑞芬太尼 众所周知，阿片受体激动剂参与保护器官免受IR损伤。瑞芬太尼除可保护心脏、肝脏、和大脑免受IR损伤；还可通过预处理，降低脂质过氧化和白细胞浸润，显著减轻肠道IR损伤。在肠IR损伤中，活性氧的产生及细胞凋亡的增加都显著促进上皮损伤，Bcl-2具有抗凋亡、抗氧化特性，启动子Bax促进活性氧产生和凋亡，瑞芬太尼能够增加Bcl-2的表达，同时减少Bax的表达，预防IR损伤诱导的脂质过氧化升高，进而减少组织损伤和凋亡，产生肠道保护作用。此外，在肠IR损伤时，MAPK受到细胞外损伤信号刺激，发生磷酸化，激活细胞内下游转录因子p65(NF-κB最常见的异源二聚体)发生核转位，以活化型半胱氨酸蛋白酶(cleaved caspase-3)的活化为最终步骤，诱导炎症因子和细胞因子的基因转录和表达，导致细胞凋亡。这与汪婷婷等[28]研究一致，提示瑞芬太尼可通过促进细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)活化，抑制肠IR大鼠肠上皮细胞凋亡，从而对肠道屏障功能产生保护作用。

2.1舒芬太尼 近年来，一些临床和动物实验研究发现，舒芬太尼对IR损伤具有保护作用。舒芬太尼具有良好的抗炎作用，可保护肝脏免受IR损伤[29]。舒芬太尼通过激活ERK1/2信号通路或miR-125a/DRAM2轴来减轻心肌IR损伤[30]。一项临床研究还表明，舒芬太尼可以减轻冠心病患者IR损伤[31]。在大鼠脑IR损伤模型中，WANG等[32]通过舒芬太尼预处理，减轻大脑中动脉闭塞大鼠的神经损伤、脑梗死和脑水肿，抑制脑IR损伤引起的过度炎症，减弱血脑屏障的破坏，抑制脑组织的凋亡，对脑IR损伤起到保护作用。因此，推测舒芬太尼对肠IR损伤有治疗作用。

3 吸入麻醉药

异氟醚和七氟醚等是临床广泛应用的吸入麻醉药，具有强大的抗炎、抗氧化应激和抗凋亡作用。PI3K/Akt通路在细胞凋亡调控中发挥重要作用。PI3K是一种重要的细胞内信号分子，通过磷酸化激活Akt，激活的 Akt通过磷酸化凋亡前蛋白Bad，为 14-3-3蛋白创造结合位点，阻止Bad与Bcl-2和Bcl-xL结合，从而阻断细胞凋亡。Bcl-2和Bcl-xL阻断凋亡前蛋白Bax向线粒体移位，维持线粒体膜电位，阻止细胞色素C从线粒体释放及凋亡。近年来的研究发现，在动物模型中，吸入性麻醉剂可通过多种机制保护心脏、脑、肝、肠等多种器官免受IR损伤。异氟醚后处理可防止大鼠肠道IR损伤和多器官功能障碍[33]。七氟醚可在大鼠缺血前、缺血中或缺血后减轻IR诱导的肠道损伤，在这一过程中，PI3K/Akt通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和线粒体ATP敏感钾通道被激活，从而对大鼠肠IR损伤产生保护作用[34]。然而，PI3K、PKC或线粒体ATP敏感钾的抑制剂只能部分逆转七氟醚的保护作用，提示可能涉及其他机制。此外，在体外循环开始前，对患者采用七氟醚预处理，减少心肌肌钙蛋白I的产生，降低了血管活性药物的使用，从而对心肌IR损伤产生保护作用[35]。进一步研究表明，七氟醚可能是通过激活PPARγ/NF-κB通路，对IR诱导的细胞凋亡产生抗炎作用[2]。因此，七氟醚和异氟醚的保护作用可能为治疗或预防围手术期肠IR损伤提供临床有用的治疗干预。

4 其他麻醉药

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种具有镇静和镇痛作用的高选择性α2肾上腺素受体激动剂，在临床实践中常用于短期镇静和镇痛。最近，DEX已被确认对多器官IR损伤有保护作用。LIU等[36]研究表明DEX的抗炎作用与抑制p38 MAPK介导的凋亡和促炎级联反应有关。另一项研究表明，DEX可能通过抑制TLR4/ MyD88/NF-kB信号通路介导的抗炎作用，对肠道IR损伤产生保护作用，并且在体内外均能降低炎症细胞因子的产生[37]。KONIG等[38]研究表明，DEX对马实验性小肠缺血有保护作用。此外，DEX对腹腔镜结肠癌根治术患者以及老年肠道手术患者的机体免疫和肠道黏膜屏障功能均产生保护作用[39-40]。以上结果说明，DEX在预防和减轻肠道IR损伤方面具有较好的应用前景。

5 总结与展望

IR损伤是肠缺血、心肌梗死、脑缺血卒中等多种疾病的病理过程，是临床导致死亡和致残的最常见的原因之一。一些临床常用麻醉药物的合理应用可对肠IR损伤产生保护作用，保护肠道黏膜的结构和功能，减少内毒素移位，降低肠黏膜功能受损引起的脓毒症、SIRS 、MODS及其他重要脏器继发性损伤的发生率，从而有效解决术后由IR损伤导致的严重并发症及病死率。尽管近年来临床实践中已经有许多新的麻醉药物投入使用，诸如中长链丙泊酚、甲磺酸瑞马唑仑、艾司氯胺酮、纳布啡、地氟醚、罗哌卡因等，然而，到目前为止笔者尚未见关于其肠道IR损伤方面的相关研究报道，这有待于做更深入研究和探讨。