球形红细胞增多症误诊为Gilbert综合征2例

孙 舟

湖北省荆州市第二人民医院肝病二科 (湖北 荆州， 434000)

黄疸是由于血清胆红素升高(>17.1 μmol/L)导致皮肤、巩膜、尿液等发黄的一系列症状和体征，众多疾病均可导致黄疸升高。黄疸的鉴别诊断是临床医师尤其是肝病科医师经常碰到的。临床中黄疸按病因学可分为溶血性黄疸、胆汁淤积性黄疸、肝细胞性黄疸和先天性非溶血性黄疸，各种黄疸疾病临床表现存在交叉，甚至存在2种黄疸均升高的混合型黄疸的情形[1]。临床诊疗上极易出现误诊、漏诊等，黄疸的鉴别诊断是临床医生需要不断学习与总结的内容。现报道2例遗传性球形红细胞增多症常年被误诊为Gilbert综合征病例。

1 临床资料

例1，患者李某，女，23岁。因“尿黄10年，加重伴乏力3 d”入院，患者近10年来反复出现尿黄，伴有皮肤巩膜黄染，多次在劳累、感冒后症状加重。曾多次就诊当地医院，一直诊断为先天性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)，未予特殊治疗。此次连续熬夜后症状加重入院，其母亲与其有相同症状。入院查体：皮肤、巩膜轻度黄，浅表淋巴结未及肿大，肝掌阴性，未见典型蜘蛛痣，肝肋下未及，脾肋下10 cm可及，平脐，质地韧，无触痛，神经系统无异常。辅助检查：血常规：血红蛋白113 g/L，嗜碱性细胞计数0.08×109/L ，余正常。肝功能：总胆红素92 μmol/L ；直接胆红素78.3 μmol/L 。网织红细胞计数：网织红细胞百分数10.70%(正常参考值0.5%～1.5%)。coombs试验阴性。红细胞渗透脆性试验：开始溶血5.2 g/L，完全溶血4.0 g/L。外周血细胞形态：成熟红细胞轻度大小不等，可见球形红细胞约占30%。上腹部CT提示脂肪肝、脾大影像学表现，胆囊小结石。基因检查：患者及家属知情同意后，取患者及其母亲外周静脉血2 ml，送武汉康圣达医学检验所。对样本DNA进行相关基因目标趋于捕获和深度测序，平均测序深度500～1 000X；突变分析方法包括：SIFT;Polyphen2;LRT;MutationTaster。分析结果回报发现患者SPTB基因有一处杂合移码缺失改变，遗传自其母亲(NM：000347:exon29;c.6131_6132del:p.2044_2044del,SPTB:NM_001024858:exon29:c.6131_6132del:p.2044_2044del),经国际上千人数据库查询未见相关报道。

例2，患者候某某，男，29岁。因“肤黄、尿黄9年余，乏力、腹胀1周”入院。患者9年前因皮肤、巩膜黄染体检发现间接胆红素增高，未能明确病情。多年来偶尔体检间接胆红素在150 μmol/L左右，肝病相关检查均阴性。多次劳累后加重，曾被诊断为Gilbert综合征。此次1周前再次劳累后出现腹胀、乏力，父母无相似症状。入院查体：皮肤、巩膜中度黄，浅表淋巴结未及肿大，肝掌阴性，未见典型蜘蛛痣，肝肋下未及，脾肋下平脐，质地韧，无触痛，神经系统无异常。辅助检查：血常规：中性粒细胞百分数77.2%；红细胞计数3.98×1012/L；红细胞分布宽度变异系数15.9%；肝功能检测：总胆红素105.6 μmol/L；间接胆红素95.5 μmol/L；网织红细胞计数：网织红细胞百分数6.00% ；外周血细胞形态见少量球形红细胞。上腹部CT提示肝脏形态欠佳；巨脾，请结合临床；胆囊炎改变。Coombs试验阴性 ；红细胞渗透脆性试验：开始溶血5.20 g/L；完全溶血4.00 g/L；开始溶血(对照)4.80 g/L；完全溶血(对照)4.00 g/L；基因检查：取静脉血2 ml，送武汉康圣达医学检验所，检验方式同例1。分析结果回报发现患者SLC4A1基因存在一处罕见杂合性改变(NM_000342:exon12:c.T1325A:p.I442N)。数据库无相关报道。

2 讨论

SPTB基因与SLC4A1基因均在维持红细胞膜双面凹结构稳定性中发挥重要作用，基因突变导致功能受损可引起红细胞膜稳定性差，可导致球型红细胞增多症(HS)，符合2例患者表现。以“遗传性球型/形红细胞增多”分别与“SPTB”及“SLC4A1”为关键词检索中国知网、万方数据库中文文献数据库，未发现与该两例患者相同突变位点报道。

Gilbert综合征(GS)是由于肝细胞内UGT1A1缺陷或活性降低，导致非结合胆红素葡萄糖醛酸化障碍，引起以间接胆红素升高为特征的高胆红素血症[2，3]，又称为先天性非溶血性黄疸，可表现为常染色体显性或隐性遗传。遗传性球形红细胞增多症 (HS)是一种红细胞膜异常导致的遗传性溶血性贫血,临床主要表现为贫血、黄疸、脾大,外周血涂片球形红细胞增多。 HS 是先天性红细胞膜蛋白基因突变，进而出现细胞膜表面积减少，使红细胞的外形由双凹盘状变为小球形[4],在脾脏破坏增加引起溶血性贫血，也表现为间接胆红素升高。临床医师往往由于知识点不全面，思路不清晰，检查手段不充足，且HS发病程度较轻时除间接胆红素升高之外的其他临床表现不典型，极易出现误诊漏诊，但后者往往伴随着前者不能解释的脾大、贫血等症状。

HS是常见的先天性溶血性贫血之一,不同种族、不同人群之间发病率、临床表现及基因突变存在差异。HS在北欧、北美国家常见,发病率1/5 000～1/2 000[5]，我国南部和东部报道多,西藏、青海、贵州只有少数报道[6]。HS典型临床症状有贫血、黄疸、脾大,实验室检查有球形红细胞增多、网织红细胞增多、MCHC增高等。HS分子发病机制是基因突变导致红细胞膜蛋白缺陷。而红细胞膜蛋白是红细胞膜与细胞骨架间的垂直连接装置,对维持红细胞膜完整、维持红细胞的双面凹形状起重要作用。红细胞膜蛋白缺陷会引起红细胞膜表面积减少,使红细胞的外形由双凹圆盘状变为小球形,球形红细胞变形性差,经过脾脏无法顺畅通过脾窦,导致滞留进而被脾脏破坏,出现溶血性贫血及黄疸、脾大等表现[7]。实验室检查有网织红细胞增高、球形红细胞增多等。想要明确诊断，除了血常规、腹腔影像学、网织红细胞，外周血细胞形态等传统检查外，基因诊断技术可以明确病情。目前已发现5种红细胞膜蛋白编码基因与HS发病相关,分别是ANK1、SPTB、SLC4A1、EPB42和SPTA1基因,其中以ANK1基因突变最常见[8]。我院诊断2例HS患者,分别为SLC4A1与SPTB基因突变，经基因检测分析其突变位点未被HGMD数据库收录,无文献报道,为新发突变。 欧美遗传球形红细胞增多症诊疗指南中指出,有HS家族史、典型临床症状、实验室检查即可诊断[9]。但非高发地区自发突变常见,缺乏阳性家族史。且传统检测手段敏感性、特异性不足,临床症状与肝病患者类似，及易造成误诊、漏诊， 基因诊断技术的广泛应用,使一些散发的、自发突变的、临床症状不典型的HS得到及时诊断。同时,发现许多新的突变,了解疾病的基因突变类型,对于帮助临床医生鉴别诊断、疾病的产前预防有重要意义。