免疫检查点抑制剂相关肝损害的研究进展

谢静远 郭 卉

天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心 (天津, 300000)

人体免疫系统对肿瘤的杀伤作用受到共刺激分子及抑制分子的双重调控，肿瘤细胞通过过度表达共抑制分子，即免疫检查点来逃避免疫系统的杀伤。ICIs通过阻断免疫检查点通路来激活肿瘤效应T细胞，从而增强其抗肿瘤的作用。目前ICIs最常见的靶点为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡-配体1(PD-L1)。ICIs在增强机体抗肿瘤效应同时，也诱发了免疫系统对人体正常脏器的免疫反应，出现了免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs可累及全身包括皮肤、消化、内分泌等多个系统[1]。肝脏作为人体重要消化及免疫器官，是irAEs常见受累器官之一[2]。本文从免疫检查点抑制剂相关肝损害(ICI-IMH)的临床特征、诊断、治疗、特殊肝病患者的管理等方面进行综述。

1 ICI-IMH临床特征及诊断

ICI-IMH的发生率为5%～30%[3,4]，其中CTLA-4抗体为15%，PD-1/PD-L1抗体的肝毒性发生率略低为10%，两者联合治疗诱发肝毒性的发生率高达30%[5-7]。肝毒性一般发生在免疫治疗的8～12周[8,9],临床表现从无症状的肝炎到致死性的肝衰竭均可发生[10,11]，且严重程度呈现出剂量依赖性的特点[12]。部分患者可出现发热、乏力、黄疸及大便颜色改变等症状，还可能伴随着其他器官的反应，如结肠炎、垂体炎等[13]。肝功能改变主要以肝细胞型损害为主，部分患者表现为胆汁淤积型和混合型[14]。国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(CTCAEV.5)根据转氨酶、胆红素的升高程度将其分为5个等级。

ICI-IMH的影像学表现根据严重程度而异。相对较轻的患者影像学可无明显异常，而在严重的病例中，CT表现为肝脏轻度肿大，门静脉周围水肿，肝实质弥漫性低密度和门脉周围淋巴结肿大，B超则表现为门脉周围及胆囊的水肿[15]。研究数据表明，自身抗体可能有助于预测某些irAES的发生，据报道，基线血清学存在甲状腺球蛋白抗体阳性的患者在免疫治疗期间出现甲状腺功能障碍的发生率更高[16,17]。也有研究发现IL-17、IL-6及中性粒细胞/淋巴细胞比值等与某些irAES的发生、预后之间存在一定的相关性[18-20]。虽然已经有一些研究进行了铺垫，但目前仍缺乏与ICI-IMH的发生及预后直接相关的生物标志物。

病理活检仍是诊断ICI-IMH的有力证据，2018年Martin等[21]在其发表的文章中确立了两种ICI-IMH的肝脏病理表现模式：一种见于CTLA-4抗体，表现为伴有纤维蛋白环沉积的肉芽肿性肝炎；另一种见于PD-1/PD-L1抗体，表现为全小叶性肝炎，病变以三区为主，同时可见较多数量的CD8+T及CD4+T淋巴细胞浸润。2020年Zen等[22]进一步研究了使用Pembrolizumab和Atezolizumab治疗的患者肝脏病理表现，研究结果证实除全小叶性肝炎外，PD-1/PD-L1抑制剂相关的肝损伤的肝脏病理还可表现为硬化性胆管炎、淋巴细胞导管损伤及肉芽肿性肝炎。有趣的是，上述两个研究中均观察到了肝细胞的脂肪变，究其原因可能是脂肪变是肿瘤患者产生ICI-IMH的一个危险因素[23]，还有部分学者认为死亡肝细胞的脂质被结合进肉芽肿中导致了脂肪变[24]。由于ICI-IMH属于免疫介导的肝炎，因此Zen等人将其与特发性自身免疫性肝炎的病理相鉴别，研究发现两者的相同点在于均可表现为小叶性炎症，可见CD3+、CD8+T淋巴细胞浸润，且皮质类固醇治疗均有效。不同点在于，同自身免疫性肝炎对比，免疫检查点抑制剂诱导的肝损害未见到自身抗体及免疫球蛋白的升高，浆细胞浸润相对较少，CD20+/CD4+T淋巴细胞数量较少，且很少见到界面性肝炎、玫瑰花环等[25]。

综上所述，IC-IMH发病隐匿，尚无特异性实验室指标及影像学检查，诊断相对困难。对于使用免疫检查点抑制的患者，肝功能的监测及管理尤为重要。首先，应获取其基线肝功能水平，每次免疫治疗前记录肝功能及其他生化指标，对于转氨酶超过2倍正常上限的患者需进一步除外病毒、酒精、药物及免疫等导致肝功能异常的因素，必要时进行彩超、CT及MR等影像学检查以除外肝脏、血管及胆道的肿瘤转移。肝穿刺活检有助于早期诊断。

2 ICI-IMH的治疗

ICI-IMH的治疗不同于传统的药物性肝损害，对于≥2级的免疫检查点抑制剂相关肝损害，仅仅停用免疫检查点抑制剂往往不足以治疗，需要加用适量的皮质类固醇。美国临床肿瘤学会(ASCO)根据肝毒性的严重程度制定了如下治疗方案[26]。

1级：继续ICI治疗方案；密切监测肝功能，每2周复查1次肝功能；同时寻找肝损害的其他原因。

2级：保留ICI治疗方案，密切监测肝功能，每3天复查1次，如无好转则加用泼尼松0.5～1 mg/kg/d口服，在实验室指标恢复至1级时考虑重新启动ICI治疗，同时在1个月内皮质类固醇逐渐减量至<10 mg/d。

3级：永久停用ICI治疗方案，密切监测肝功能，每2天复查1次，同时开始静脉注射1～2 mg/kg/d甲泼尼龙，甲泼尼龙应在起效后的4～6周内逐渐减量至停用。对于皮质类固醇难治性的ICI-IMH，癌症免疫治疗学会(SITC)建议可加用霉酚酸酯治疗[27]，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐霉酚酸酯及他克莫司可用于治疗[28]。英夫利昔单抗由于存在肝毒性不建议使用。对于永久停用ICPI治疗， SITC及ESMO也有不同的看法，他们推荐对皮质类固醇治疗后实验室指标恢复至1级的患者可酌情考虑免疫再挑战。

4级：永久停用ICI治疗方案，静脉注射甲泼尼龙2 mg/kg/d，甲泼尼龙应在起效后4～6周内逐渐减量至停用，如72 h内肝功能未见好转考虑加用霉酚酸酯。

值得关注的是，Martin的文章中报道了6名3级以上ICI-IMH患者在未经皮质类固醇治疗的情况下出现了肝功能的好转，这挑战了皮质类固醇在ICI-IMH治疗方面的统治地位，同时也提醒临床专家应避免高估免疫毒性的严重程度，防止皮质类固醇的过度使用[22]。

irAEs治疗后是否以及何时再引入免疫检查点的治疗是临床医生关注的重点。目前国内外指南均推荐 2级ICI-IMH患者在皮质类固醇治疗好转后可再次引入，对于3级、4级ICI-IMH患者免疫再引入时需平衡患者的肿瘤负荷与irAES的状态。有研究对免疫再引入的安全性进行了评估，Pollack等[29]对80例既往因严重irAES停用CTLA-4联合PD-1抑制剂治疗的患者再次引入PD-1抑制剂单药治疗，结果显示，40%的患者在再次引入PD-1抑制剂治疗后出现了原有irAE的复发或其他脏器毒性，不同的irAES类型再次出现免疫相关不良反应的风险不同，如结肠炎、垂体炎使用抗PD-1抑制剂后很少复发，而肝炎及肾炎、胰腺炎、肺炎等存在较高的复发风险。也有研究发现在Ipilimumab相关的肝毒性消除后再次引入PD-1抑制剂治疗后未观察到肝毒性的复发，提示更换ICIs种类可能减少ICI-IMH的复发[30]。同时因不良事件停用免疫检查点抑制剂的研究发现，因不良反应停药的患者与未停止治疗的患者之间的疾病客观缓解率及总生存期无明显差异，甚至部分患者停药后仍能从之前的治疗中获益[31,32]。因此，在决定是否对患者进行进一步的免疫治疗时，要综合评估患者的收益与风险。

3 特殊肝病患者的管理

3.1 病毒性肝炎患者的管理 研究证实，免疫检查点通路除在肿瘤免疫方面发挥重要作用外，也在病毒免疫反应中扮演重要角色[33]。在急性病毒感染期间，PD-I/PD-L1轴有助于缓冲T细胞对组织的杀伤作用，防止过度的组织损伤。在慢性病毒如HBV、HCV感染期间，由于病毒颗粒的不断释放使得人体免疫进入T细胞耗竭的状态，而免疫检查点抑制剂可通过阻断PD-I/PD-L1轴来促使T细胞激活，增强CD8+T淋巴细胞对病毒的杀伤作用，协助免疫系统清除病毒，降低病毒载量[34]。

在Duffy等[35]的一项关于Tremelimumab联合消融治疗晚期肝细胞癌的研究中纳入了14例丙型肝炎患者，其中12例患者在接受免疫治疗后出现了HCV病毒载量的下降，治疗3个月后，患者中位HCV病毒载量由1 275×103IU/ML降至351×103IU/ML。同时该研究中纳入了5例乙肝患者，4例接受了恩替卡韦抗病毒治疗，在治疗期间未发生乙肝再激活(HBVr)。余下1例未接受抗病毒治疗的患者在接受3个月治疗后乙型肝炎病毒载量由14 200 IU/ML降至48 IU/ML。但是相较于ICIs对HBV病毒的清除作用，其诱发的乙型肝炎再激活更吸引肝病学家的注意力。张玄野等[36]的研究中纳入了114例接受PD-1治疗的乙型肝炎表面抗原阳性的患者，有6例患者在治疗期间发生了乙型肝炎再激活。同时，Lake[37]也在其发表的文献中报道了1例肺癌患者，在接受纳武利尤单抗治疗出现乙型肝炎再激活。该患者在接受免疫治疗前乙型肝炎检测提示乙型肝炎核心抗体阳性，表面抗原及HBV DNA阴性，治疗期间出现转氨酶的升高，HBV DNA高于检测上限，经过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗后病毒载量下降，转氨酶恢复正常。

对HBV感染的肿瘤患者，HBVr较常见于使用免疫抑制剂及细胞毒性化疗的患者，ICIs作为一种新的治疗方式，在乙型肝炎再激活中扮演的角色尚不明确。目前公认的乙型肝炎再激活的危险因素包括宿主因素如男性、50岁以上、患有免疫抑制疾病或存在免疫抑制剂用药史、肝硬化，病毒因素如高HBV病毒载量、高HBVe抗原等[38]。关于HBVr的另一解释是ICIs阻断免疫检查点通路后，加速的免疫反应会增强肝细胞的损伤，导致病毒颗粒释放增加，从而诱导乙型肝炎的加重[39]。结合当前临床情况，中国临床肿瘤学会(CSCO)对其做出的推荐是：乙型病毒性肝炎可先进行恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗，在将HBV DNA降至2 000 IU/ML以下，可开始ICIs治疗，丙型肝炎患者并未推荐进行抗病毒治疗，但需定期监测病毒载量及肝功能。

3.2 肝恶性肿瘤患者的管理 不同癌种肝损害的发生率和严重程度不同，在非肝癌患者中，接受CTLA-4和PD-1抑制剂治疗的患者中，各级别及≥3级肝炎的发生率分别为4%～6%和1%～2%，而肝癌患者的ICI-IMH发生率则明显高于其他肿瘤类型[40]。由于肝癌患者多数存在基础肝病，在发现转氨酶升高后应首先除外其潜在肝病的进展及其他导致肝功能异常的原因，进一步完善相关影像学明确肿瘤进展情况，防止混淆ICI-IMH的诊断。

4 总结

ICI-IMH是随着免疫治疗的普及出现的一种新型肝病，临床诊断及治疗的困难使其成为目前肝病及肿瘤学家面对的一个重大挑战。积极除外其他可能导致肝损害的原因，必要时肝穿刺活检有助于明确诊断。停药及及时、适量的皮质类固醇是治疗的关键手段。对于HBV感染患者，抗病毒治疗是有必要的。ICIs是目前最有前景的抗肿瘤治疗方法，如何平衡抗肿瘤获益与irAES是当前的重要问题。