白细胞介素33在结直肠癌中的研究进展

陈梓林 王雯倩

1.广州医科大学第二临床学院，广东广州 511495；2.广州医科大学附属第二医院，广东广州 510260

近年来，虽然国内外肿瘤研究不断深入，但我国结直肠癌的发病率和病死率仍不断上升，2018年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和病死率在全部恶性肿瘤中分别位居第3位和第5位，新发病例37.6万例，病死病例19.1万例，在全球流行病学统计中被确认为高水平流行国家，且多数患者在确诊时已属于中晚期，疾病负担严重[1-2]。基于外科手术和新辅助化疗的治疗方案已广为应用[1-2]，但手术指征的严格限制和一大部分低位直肠癌患者在术后生存质量受到严重影响，成为目前主流治疗方案的缺点[3]。因此，对中国结直肠癌患者的发病机制的研究是迫切需要的，能够为药物研发提供新思路。

白细胞介素33（interleukin-33，IL-33）是一种来自IL-1家族的组织来源的核细胞因子，在内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞样细胞中大量表达，在体内的主要靶点是组织驻留免疫细胞，例如肥大细胞、2型固有细胞（innate lymphoid cells 2，ILC2s），调节性T细胞（regulatory cells，Tregs），2型T辅助细胞（T helper type 2，Th2）、嗜酸性粒细胞等[4]。因此，IL-33正在成为一种重要的免疫调节剂。在肿瘤免疫中，IL-33主要通过与大多数免疫细胞群表达的受体肿瘤发生抑制物（suppression of tumorrigenicity 2，ST2）结合来同时介导抗肿瘤和促进肿瘤免疫逃逸的作用，哪一种作用占主导地位因肿瘤来源和具体的免疫微环境而不尽相同[4-5]。本文就IL-33在结直肠癌发生发展、预后评价及治疗意义三方面展开综述，以增进临床和科研工作者对此的理解。

1 IL-33在结直肠癌发生发展中的作用机制

1.1 IL-33在结直肠癌中的促瘤作用机制

目前，一系列研究证实了肿瘤源性的IL-33通过募集ST2+Tregs细胞来实现在结直肠癌中的促瘤作用。在结肠癌模型中[6]，肿瘤源性的IL-33通过肿瘤浸润性ST2+Tregs的募集，从而在肿瘤微环境中使Th的分化向Th2偏移，抑制机体的抗肿瘤免疫应答，促进结直肠癌的进一步发展；而ST2中和抗体的施加和ST2基因的消融可以阻断此作用，通过减少ST2+Treg浸润并同时提高了效应CD8+T细胞的频率，显著降低荷瘤小鼠的肿瘤大小[6-7]。在结肠炎模型中[8]，慢性结肠炎及其相关的结肠直肠癌发展也需要IL-33/Tregs信号传导，IL-33和Tregs显著增加的结直肠慢性炎症性疾病患者更有可能向肿瘤发展。

环氧加酶2（cyclooxygenase-2，COX2）是前列腺素E2（prostaglandia E2，PGE2）合成过程中的关键酶，它们在结直肠癌进展中的关键性促进作用[9-10]。而肿瘤源性IL-33可以通过激活核因子-κB信号通路诱导COX2的表达，并增加PGE2的产生，通过以上炎症介质促进炎症性肠病相关结直肠癌细胞的增殖，这一效应能被COX2选择性抑制剂和PGE2中和抗体所阻断[11-12]。

肿瘤微血管生成可以通过促进肿瘤的生长，浸润和肝转移来加速结直肠癌的进展，目前西妥昔单抗等血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体抑制剂的良好疗效证实了这一点，在国内外结直肠癌治疗指南中被推荐为转移性结直肠癌的一线治疗药物[1-2]。有趣的是，Zhang等[13]却发现肿瘤而非宿主来源的IL-33促进肿瘤血管生成却并非VEGF介导，而是通过募集CD11b+F4/80+和CD11b+GR1+骨髓细胞来重塑肿瘤免疫微环境，产生的IL-6、IL-1β和TNF-α可以激活内皮细胞，促进肿瘤微血管的生成。此外，Landskron等[14]的研究结果表明IL-33/ST2能够通过激活结缔组织的形成影响上皮肿瘤细胞之间的相互作用，从而成为结直肠癌的侵袭和转移又一因素。

另外，IL-33可以通过巨噬细胞在其他肿瘤中介导促瘤作用。研究表明，在鳞状细胞癌小鼠模型中，IL-33可以促进巨噬细胞表达高亲和力受体，以接受肿瘤细胞发送的转化生长因子β信号，诱导肿瘤的侵袭性和耐药性，并进一步上调IL-33的表达，形成闭合的前馈回路，是导致预后不良的影响机制[15]。也可以显著上调巨噬细胞中金属蛋白酶9的表达，作为一种脱落酶来修剪肿瘤活化细胞的表面活化受体，其高表达能够减轻T细胞对黑素细胞瘤的杀伤作用[16]。但在结直肠癌中，尚未有证据表明IL-33是否也能通过巨噬细胞产生相似的作用，因此还需进一步的研究。

1.2 IL-33在结直肠癌中的抑瘤作用机制

肿瘤源性的IL-33可以通过诱导结肠癌细胞表达IL-5，CCL2和CCL24等一系列细胞因子和趋化因子，从而增加肿瘤免疫微环境中嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的浸润[17-18]，嗜酸性粒细胞的活化、脱颗粒，以及巨噬细胞介导的肿瘤排斥反应，一定程度上能够介导正向的抗肿瘤免疫效应，减缓肿瘤的进一步发展。

与Li等[11]报道的IL-33能够促进炎症性肠病相关结直肠癌细胞的增殖不同，Chen等[19]发现在非炎症性肠病相关结直肠癌中，IL-33可以通过对细胞周期蛋白B、细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白依赖性激酶2的下调来阻滞结肠癌细胞的细胞周期，实现抗增殖作用；同时，IL-33也可能破坏促凋亡分子和抗凋亡分子之间的平衡，通过下调淀粉样抑制蛋白和Bcl-2家族蛋白抑制剂等抗凋亡因子来促进结直肠癌细胞的凋亡。

此外，重组小鼠IL-33能够抑制结肠癌的生长和肺和肝转移。这种效应可能与CD4+T细胞和CD40 L信号传导有关，CD4+T细胞的消耗或在体内阻断CD40 L信号传导能够部分消除IL-33的抑瘤作用，IL-33治疗上调了肿瘤浸润淋巴细胞上CD40 L的表达，并促进了CD4+T和CD8+T的活化，大大增加了肿瘤杀伤作用，抑制了肿瘤的进一步浸润和转移[20]。

2 IL-33在结直肠癌中的预后价值

近年来，多种细胞因子被试验证实有作为肿瘤预后评价标志物的潜力，IL-33也不例外。与正常结直肠组织或结直肠癌患者的癌旁组织相比，结直肠癌患者的癌组织中IL-33表达水平显著升高[21-23]。但关于癌组织中IL-33高表达的预后价值，目前有两种不同的观点：Li等[9，21]认为IL-33高表达的结直肠癌患者预后不良，而赵学勤等[22]的动物实验和周巍等[23]的临床研究均表明，癌组织中IL-33高表达的患者生存时间较长，预后良好。这两种截然不同观点的出现可能是研究者未同时测定IL-33特异性受体ST2在癌组织中的表达情况所导致的。

血清IL-33对结直肠癌的预后有着更明确的预后作用。结直肠癌患者血清IL-33水平升高，与结直肠癌的浸润、转移和肝转移密切相关，并更容易伴发贫血[24-25]。此外，Farc等[26]发现血清IL-33水平随肿瘤Stage分期的上升而上升，同样说明高血清IL-33水平提示预后不良。

3 IL-33在结直肠癌中的治疗作用

3.1 阻断IL-33相关促瘤作用机制的临床应用

IL-33/ST2信号通路不仅在包括结直肠癌在内的各种肿瘤发挥重要作用，也在过敏性疾病[27]、风湿性疾病[28]和移植免疫[29]中发挥重要作用，但遗憾的是，目前其靶向药物的研发却迟迟未能成功。而阿司匹林作为一种能够阻断IL-33的促增殖通路COX2/PGE2的非甾体抗炎药，在相关机制明确之前就被用于结直肠癌的预防和治疗之中，并被证明是一种低成本而高效的结直肠癌预防和治疗方法[30-32]，但相较于其在疾病高危人群预防性治疗中的作用被广泛认可，确诊患者在对抗癌细胞增殖和转移上所需要的阿司匹林使用量更大，很容易导致消化道出血和心脑血管出血风险等一系列不良反应，限制了其在抗癌治疗中的使用[33-34]。

3.2 IL-33能够作为晚期结直肠癌患者使用西妥昔单抗治疗的预测因子

西妥昔单抗作为国内外结直肠癌治疗指南中的一线治疗药物，能够降低肿瘤微血管生成水平，但不同患者的疗效却差异甚大，可能因IL-33对肿瘤微血管生成的影响在不同个体中不一致所导致。因此Zhang等[35]提出对于使用西妥昔单抗治疗超过四周仍未检测到外周血IL-33增高的患者，不主张继续使用西妥昔单抗治疗，以免延误治疗时机和加重患者经济负担。

3.3 基于IL-33相关通路的治疗能够减轻结直肠癌化疗的不良反应

肠道损伤和严重腹泻是结直肠癌化疗的严重副作用，并限制了大多数化疗药物的使用，但目前基于IL-33相关通路的治疗在这个问题的解决上为我们提供了新的思路。抑制肿瘤源性IL-33/ST2途径是一种减轻并发结直肠黏膜炎的新方法，从而提高化疗的有效性和可持续性[36]。但外源性IL-33却显示出截然不同的效果，它可以通过调节ILC2s和Tregs数量显著减轻化疗相关结肠炎症，对肠道黏膜起着至关重要的保护作用[37]。

4 小结与展望

各种免疫细胞和细胞因子在肿瘤免疫微环境中的研究不断深入，为肿瘤治疗提供了新的治疗方案。目前IL-33在结直肠癌中的发生发展机制已有一些研究，并有适用于临床的预后价值和治疗意义。总的来说，国内外不同研究对于IL-33/ST2信号通路在结直肠癌中的作用机制尚未形成学界共识，目前公认的观点是IL-33在肿瘤免疫中发挥双重作用，同时介导抗瘤作用和免疫逃逸，以哪种作用为主和个体的免疫微环境密切相关，作用机制的不明确以及靶向IL-33/ST2信号通路药物的缺乏大大限制了IL-33相关治疗在结直肠癌中的研发。本文认为，IL-33在各项研究中体现的矛盾结果可能与其来源不同相关，希望在以后的动物模型中区分开内源性和外源性的IL-33，肿瘤源性和非肿瘤源性的IL-33，这可能是明确IL-33在结直肠癌中作用机制的关键，相信IL-33在肿瘤发生发展中的机制和治疗等方面的研究一定会取得重要进展，为结直肠癌的治疗带来新的曙光。