新生儿黄疸筛查方法的研究进展

庞鑫 综述 樊利春 审校

1.南华大学，湖南 衡阳 421001；2.海南省妇女儿童医学中心，海南 海口 570100

目前，新生儿黄疸在世界范围内仍威胁着许多新生儿的健康。新生儿黄疸是新生儿时期的常见症状，依据黄疸发生的严重程度可分为生理性和病理性。根据相关调查，约80%的早产儿和约50%的足月儿可患生理性黄疸[1]；而病理性黄疸的发生率则相对较低，但发现和治疗不及时可能导致严重的并发症，甚至发生死亡[2]。据统计，全世界每年约有11.4 万名婴儿因为新生儿黄疸治疗不及时而死亡，为了降低死亡率，每年约有100 万罹患新生儿黄疸的患儿需要进行治疗[3]。在发达国家，重症高胆红素血症的发病率在(2～42)/100 000 活产儿[4]。在发展中及不发达国家，因卫生保健设施及治疗资源有限，重症高胆红素血症的发病率则相对更高[5]。美国的一项研究指出，若不接受治疗，每年有(1～3)/10 万活产儿发展成为胆红素脑病[6]。瑞典一项类似的研究也指出，在2008—2016年，在该国≥35 周胎龄的近足月或足月儿中，严重黄疸的发生率约为6.8/100 000，而核黄疸发生率约1.3/100 000[7]。在非洲和亚洲、拉丁美洲、撒哈拉及东欧，重症黄疸发展为胆红素脑病的比例约为73/100 000 活产儿，死亡率约为119/100 000活产儿[3]。相关研究也表明，印度的新生儿高胆红素血症的死亡率为730/100 000 活产儿[8]。在我国，由于新生儿黄疸的规范监测和随访制度有待完善，新生儿胆红素脑病发生的概率并不低[9]。2009年我国的一项大规模新生儿胆红素脑病流行病学调查(由中国新生儿胆红素脑病研究协作组牵头开展)发现，我国2009年1～12 月28 家医院共计报告348 例新生儿胆红素脑病病例，约占收治患儿总数的4.8%[10]。我国基层及偏远地区的发生率可能会更高。重度高胆红素血症的早发现、早治疗是预防胆红素脑病的前提和关键[11]。医务人员通过筛查手段测定新生儿的胆红素水平，评估重度高胆红素血症发生的可能及风险，给予适当的干预，进而可以有效地预防胆红素脑病，以上数据也更强调了新生儿黄疸筛查的重要性[12-14]。本文就新生儿黄疸早期筛查方法的发展历程进行追溯介绍，主要从已经淘汰的黄疸视觉评估、目前普遍应用的经皮胆红素测定(TcB)和近年来发展起来的基于智能手机的新生儿黄疸移动监护应用软件等方面进行阐述。

1 黄疸视觉评估

在过去的几个世纪里，新生儿黄疸一直威胁着新生儿的生命健康[15]。然而直到1969年，Kramer[16]才通过研究发现皮肤黄染与血清胆红素(TSB)增高有关。在很长一段时间里，黄疸的视觉评估一直作为一种评估新生儿黄疸严重程度的重要方法，许多研究者评估了黄疸视觉评估的准确性和可靠性[17-19]。Riskin 等[18]分析了1 129例足月儿和晚期早产儿的黄疸视觉评估与TSB 浓度之间的相关性，他们得出的结论是，视觉评估在出院前检测重症高胆红素血症是不可靠的，约60%的新生儿会被错误分类，导致随访不足。2009年，Keren 等[19]对522 例足月儿和晚期早产儿进行了前瞻性队列研究表明高胆红素血症的病情进展与TSB 浓度的相关性较差。Dr.Maisels对视觉评估的有效性表示怀疑，称“胆红素眼睛不存在”，它既不客观，也不准确，观察者之间的个体差异性较大[17-19]。尽管有这些局限性，但在当时的许多国家，黄疸的视觉评估仍然是筛查重症高胆红素血症的重要方法，当时的临床医生需要更可靠的方法来筛查新生儿的高胆红素血症。

为了减少观察者之间视觉评估的差异性，研究者开发了不同的筛查工具。Davidson等[17]利用压舌板按压下颌的黏膜及前额或下巴的皮肤来检测早期黄疸。1958 年Allen[20]利用有机玻璃来发现早期黄疸，制定有两到六种不同程度呈逐步梯度排列的黄色的有机玻璃标尺，压在新生儿的鼻子、前额或嘴唇上，皮肤的黄色与有机玻璃标尺的黄色相匹配，每个颜色都对应相应的TSB水平范围。Gosset[21]通过研究每一种黄色颜色和TSB浓度范围之间的相关性，发现玻璃尺具有缺乏准确性、缺乏颜色标准化等局限性。

2 经皮胆红素测定法(TcB)

1978 年，Hannemann 等[22]和Peevy[23]发明了一种无创的检测方法，即通过测量皮肤和皮下组织的不同波长的光密度的差异变化来估计皮肤黄染程度。两年后，Yamanouchi 等[24]发现了新生儿及低体质量新生儿的TSB 浓度和皮肤黄染程度之间的线性关系。这些研究为TcB无创检测设备的产生提供了理论基础。TcB 测定仪从20 世纪80 年代开始就已经在国外被应用于临床[25]，具有无创、快速、易于学习等优点，随后逐渐成为新生儿黄疸的常规筛查工具。早期的TcB测定仪是通过仪器内的蓝光、绿光两种滤光器测定经皮下反射回来的光线光波，通过计算两种光波的吸光度差异进而来测算出胆红素的水平。由于该测定仪的原理对皮肤颜色的依赖较大，因此会受到如肤色深浅、黑色素、真皮厚度等因素的影响[26]。之后研究者也一直在通过改进TcB 测定仪电路和光路来减少这种影响。目前普遍应用的TcB测定仪，是通过对反射光的波段进行光谱分析，转化为吸光度单位光密度，根据胆红素的吸光度峰值计算出胆红素的浓度。这种方法能够将新生儿因皮肤肤色深浅、黑色素、真皮厚度等因素的干扰剔除，测定值只与皮下毛细血管床和皮下组织中的胆红素的浓度呈正相关，比传统的测量方法更准确可靠[26]。

在对健康新生儿TcB估计值的研究中发现TcB与TSB 呈线性相关，当出现中度黄疸时监测的TcB 常略低于TSB[27]。TcB估计值与血清TSB测量值相关系数在0.70～0.97之间[28-29]，其相关性会受到光疗、测量位置以及胎龄等多种因素的影响[27]。除此之外，TcB 测量仪本身也有局限性，测量值的上限读数一般不超过340 µmol/L，还存在低值时高估TSB、在高值时低估TSB 的可能[30]。为了克服经皮胆红素测定法的缺点，提出了TcB 界限值的制定方法，即估计的TSB值以最大限度地降低高值低估的风险[31]。Aranda Cazón 等[32]研究表明，在不同的足月儿和早产儿中，TcB读数超过205 µmol/L 应采用标准实验室方法进行检查确认。Kitsommart 等[33]通过研究胎龄≥35 周的亚洲新生儿，用TcB 测量值204µmol/L作为预测TSB≥255µmol/L的界值，经测算灵敏度是96%，特异度是58%。

通过大量的TcB 测量，学者绘制出新生儿小时经皮胆红素百分位曲线图，以评估健康足月儿和晚期早产儿发生严重高胆红素血症的风险。Yu 等[34]分析国内的9 174名健康足月儿及近足月儿的经皮胆红素测定值，共发生972例新生儿高胆红素血症，新生儿小时经皮胆红素百分位曲线图的第75 百分位曲线预测高胆红素血症的敏感度和特异度分别为79.8%、81.9%，均在较高水平。Romagnoli 等[35]共纳入2 167 名新生儿，患严重高胆红素血症共有55 例(2.5%)，线性回归分析显示，TcB与TSB之间存在显著相关性(r=0.857 0，P＜0.000 1)。配对TcB和TSB 测量值之间的标准差为1.0 mg/dL，第75百分位百分位曲线预测具有很高的敏感性和特异性，该研究表明第75百分位曲线预测能够准确预测出生48 h 后的新生儿患高胆红素血症的风险。因此Yu 等[34]和Romagnoli 等[35]得出这样的结论：新生儿小时经皮胆红素百分位曲线图能够用于预测健康足月及近足月儿罹患高胆红素血症的风险。

美国儿科学会建议新生儿在出院前要通过TcB的检测进行新生儿黄疸的筛查，但在不同国家、不同医院TcB 的使用有所不同，从不筛查到选择性筛查或常规筛查[36]。TcB尽管受很多因素影响并具有一定的局限性，但具有无创、操作方便、结果实时、价格优惠等优点，目前仍是监测新生儿黄疸的首选方法。

3 新生儿黄疸移动监护应用软件

鉴于当今社会智能手机的广泛使用，目前在智能手机拍照功能的基础上进行新生儿黄疸移动监测的APP 已经研制成功，并已经在新生儿黄疸居家监测中启用。其原理是利用先进的数字图像处理技术对新生儿皮肤照片进行处理、分析，根据移动监护APP 预测出的胆红素值对新生儿存在高胆红素血症的风险进行提示。该手机黄疸监测软件需配合专用比色卡使用，将颜色校准卡放置于新生儿皮肤上进行拍照，将图片上传至服务器，通过云端计算来评估新生儿高胆红素血症的风险。鉴于智能手机的广泛使用，即使是在中低收入国家，人们也开发了不同的智能手机应用程序，以促进新生儿黄疸筛查，这些应用程序利用新生儿皮肤和巩膜的黄染变化来进行[37-39]。颜色校准卡有助于衰减周围环境的光照条件的变化，便于图像捕获和数据提取。通过利用校准卡，可以校准具有不同镜头质量的不同品牌的智能手机。在将基于智能手机估计的皮肤胆红素值与TSB进行比较的研究中，它们之间的相关性系数为0.48～0.91[40-41]。在智能手机估计的巩膜胆红素值与TSB进行比较的研究中，它们的相关性系数为0.73～0.86[42-43]。Taylor等[44]研究表明他们的图像胆红素估计值和TSB 之间的标准差是(0.17±31)µmol/L，约92%的胆红素值与相应的TSB水平相差在51µmol/L以内。当TSB≥291µmol/L的灵敏度为100%，特异性为76.4%。Aune等[41]研究表明了图像估计值与TSB之间差异的标准差是(0.2±41)µmol/L，当TSB＞250µmol/L的敏感性为100%，特异性为69%。这一发展预示着基于智能手机的胆红素评估作为高胆红素血症筛查工具新时代的开始。在一般情况下，健康新生儿在出生后的较短时间内便会随母亲一同出院，在居家环境下进行TcB以及TSB的测定存在诸多不便，而基于智能手机的胆红素评估方式，具有方便、无创、廉价等特点，可轻松解决诸多新生儿出院后随访及黄疸监测的难题。而且有研究表明，在移动监护应用软件监测新生儿黄疸的情况下，“医生-家庭联动模式”可以更好地降低胆红素脑病的发生率，减少相关治疗带来的资源消耗和经济损失[45]。

4 总结

综上所述，任何新生儿都有发展为高胆红素血症及胆红素脑病的风险，及时发现和早期治疗对于降低重症高胆红素血症发病率具有重要意义。从最开始黄疸的视觉评估到经皮胆红素测定，再到新生儿黄疸移动监护软件的应用，随着科技的进步，新生儿黄疸筛查的手段也在不断的发展。新生儿黄疸的视觉评估由于缺乏准确性，目前已基本淘汰。随后的TcB具有无创、快捷、成本低等优点，且良好的灵敏度及特异性已被相关研究证实[33-35]，目前在医院得到广泛的应用，甚至部分取代了侵入性的TSB测量方法，但新生儿在出院后，TcB的使用被限制。此时，居家即可进行胆红素远程监测的移动监护软件，完美地解决了这一问题，而相关研究者也验证了其准确性[41，44]，在特定情况下其灵敏度甚至可达100%[41]。但血清TSB检测仍然是胆红素检测的金标准，任何新生儿黄疸在进行治疗前都必须要经过血清TSB检测明确诊断后方能进行。每种筛查手段都有其优势和不足，医护人员要学会正确使用新生儿黄疸的常用筛查手段，便于早发现、早诊断、早治疗，才能减少新生儿胆红素脑病的发病率及由其带来的各种并发症，进而促进新生儿的健康成长。