以胸闷、胸痛为首发表现的难治性TTP一例

高陆，石耿辉，朱曦，任娜娜，周杰，杨敏

遵义医科大学附属医院血液内科1、检验科2，贵州 遵义 563000

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种罕见的血液疾病，典型的临床表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热及肾脏受累。TTP 起病急，病情凶险，早期死亡率高达90%[1]。大型队列研究表明，只有不到10%的急性TTP 患者存在所有典型“五联征”表现，非典型TTP 涉及多器官系统受累，临床表现多样，早期快速诊断困难，极易延误诊治[2-4]。以胸闷、胸痛为首发表现的TTP 罕见，现报道一例以胸闷、胸痛为首发表现的TTP病例资料。

1 病例简介

患者男性，56岁，因“胸闷、胸痛5 d，皮肤瘀点1 d”于2019年1月31日就诊。入院5 d前出现活动后胸闷、胸痛，以胸骨中下段为主，呈烧灼样疼痛，每次持续约数分钟，休息后可自行缓解，伴咳嗽，咯黄色黏痰，无发热。1 d前出现皮肤瘀点、瘀斑，双下肢明显，伴乏力，尿黄，无意识障碍，无发热。就诊于我院急诊，行心电图提示为低电压，超敏肌钙蛋白T升高，急诊以“急性冠脉综合征？”收入心血管内科。病来尿液微黄。既往史无特殊。入院查体：体温(T)36.5℃，心率(P)101次/min，呼吸(R) 20 次/min，血压(BP) 128/90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，体质量50 kg，身高165 cm，BMI 18.4 kg/m2，神志清楚，全身皮肤见散在瘀点，甲床苍白，浅表淋巴结未触及。右下肺可闻及少量湿啰音。心率101次/min，律齐，双下肢无水肿。入院时辅查：(2019年1月31日我院)心电图提示低电压；胸部CT提示右肺肺炎。心梗两项：肌红蛋白88.40 ng/mL，超敏肌钙蛋白T 302.70 ng/L。入院后急查血常规示白细胞8.46×109/L，红细胞3.08×1012/L，血红蛋白95.0 g/L，血小板5×109/L。肝功能示总胆红素39.3 μmol/L，直接胆红素7.9 μmol/L。肾功能示尿素24.40 mmol/L，肌酐276 μmol/L。肌酸激酶223 U/L，乳酸脱氢酶977 U/L。D-D 聚体1.78 μg/mL。入院后诊断：(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性冠脉综合征？(2)血小板减少症；(3)溶血性贫血；(4)社区获得性肺炎。

本拟行冠脉造影检查，但鉴于患者血小板明显减少，有手术禁忌，故暂缓。心脏彩超示静息状态下二尖瓣及三尖瓣轻度反流。急查冠脉CTA 示左右冠状动脉未见狭窄。针对患者血小板减少和贫血，不能除外Evans综合征及TTP等血液系统疾病可能。骨髓象示巨核细胞数量较少，分类未见产板巨核细胞，血小板分布提示数量明显减少。外周血易见碎片红细胞，比例占8%，见图1。Coombs 阴性，抗血小板抗体阴性。抗核抗体、抗核抗体谱阴性。

图1 外周血涂片可见棘形红细胞，头盔形红细胞，破碎红细胞(10×100)Figure 1 The peripheral blood smear showed spike shaped red cells,helmet shaped red cells and broken red cells(10×100)

患者有胸痛、胸闷等表现，心肌酶谱明显升高，但心电图及冠脉CTA 不支持冠状动脉粥样硬化性心脏病。根据患者目前有血小板减少、微血管病溶血及肾功能损害，乳酸脱氢酶升高，外周血涂片见破碎红细胞8%，故临床诊断为：(1)血栓性血小板减少性紫癜；(2)社区获得性肺炎。

治疗经过：患者住院第2 天转入重症监护病房行血浆置换(40 mL/kg)，置换血浆量2 000 mL，1 次/d，甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)100 mg q12 h 1 周抑制免疫治疗，头孢哌酮他唑巴坦3 g q12 h抗感染治疗。住院第4天患者突发意识障碍，随后出现血氧饱和度下降，波动在70%～80%，考虑急性呼吸衰竭、重症肺炎，紧急行气管插管，呼吸机辅助通气，急查头颅CT 未见异常，调整抗生素为美罗培南，抗感染、查痰培养等寻找病原菌，继续血浆治疗联合免疫抑制治疗。住院第8天患者意识恢复，复查血常规示16×109/L，甲强龙减量为40 mg q12 h，继续血浆治疗，两次痰培养见肺炎克雷伯菌生长，对美罗培南、头孢哌酮他唑巴坦敏感，继续美罗培南抗感染。住院第12 天，经10 次血浆置换后血小板升至84×109/L。乳酸脱氢酶及血肌酐逐渐恢复正常，见图2。住院第15天转入血液内科治疗，激素改为地塞米松10 mg iv qd 抑制免疫治疗。抗生素降阶梯为头孢哌酮他唑巴坦。住院第21 天患者血小板下降至9×109/L，但无发热、意识障碍，考虑难治性血栓性血小板减少性紫癜，继续血浆置换，每次置换血浆(60 mL/kg)3 000 mL，1次/d。查ADAMTS13活性检测＜5%，支持血栓性血小板减少性紫癜，遗传性血液系统基因检测阴性，抗核抗体、抗核抗体谱阴性，除外遗传性及自身免疫性疾病引起TTP，有明确的社区获得性肺炎基础，考虑TTP继发于感染。住院第26天，经6次血浆置换后血小板上升至100×109/L，为减少复发，加用利妥昔单抗375 mg/m2ivgtt 1次/周共4次。血小板均维持在100×109/L 以上。血小板变化及治疗方案变化见图3。随访两年血小板及ADAMTS13活性检测正常。

图2 治疗过程中患者乳酸脱氢酶(LHD)及血肌酐(Cr)变化趋势Figure 2 Changes of lactate dehydrogenase(LHD)and serum creatinine(CR)during treatment

图3 治疗过程中血小板(PLT)变化趋势及治疗方案Figure 3 Change trend of platelet(PLT)during treatment and treatment plan

2 讨论

TTP 是一种相对罕见的疾病，其特征是血小板减少性、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)和神经功能障碍。TTP发病机制由vWF 裂解蛋白酶ADAMTS-13 的活性降低引起，ADAMTS13缺乏，可导致vWF的切割效率降低，从而使得vWF多聚体在血管内积聚，促进血小板在该部位的聚集、活化，最终形成微血栓[5]。TTP 的典型病理损害是终末小动脉和毛细血管内血栓形成，血栓形成可见于脑、肾、心脏等全身各器官。在文献中已经报道了多例包括多器官系统受累的非典型病例，首发症状有咳嗽、气促、四肢乏力等[6-8]。由于TTP 临床表现多样，部分病例以非典型表现起病，以及ADAMTS13 检测的时效性有限，使TTP早期诊断困难。

本病例以非典型症状胸闷、胸痛起病，且有心肌酶谱升高，首诊误诊为急性冠脉综合征，但心电图及冠脉CTA 不支持。鉴于有血小板减少和微血管性溶血及肾功能损害表现，鉴别诊断考虑TTP 可能，经查外周血涂片见破碎红细胞及时诊断为TTP 并迅速启动血浆置换治疗。该患者胸闷、胸痛症状考虑为冠脉小动脉微血栓形成导致心肌缺血所致，为TTP极为罕见的首发临床表现，容易误诊为急性冠脉综合征，可能延误治疗。该病例提示我们任何不明原因血小板减少和MAHA的患者鉴别诊断都应考虑TTP可能性。

获得性TTP是主要的临床类型，根据有无原发病分为特发性和继发性。继发性TTP系因感染、自身免疫性疾病、药物、造血干细胞移植、恶性肿瘤、妊娠等因素引发[9-14]。诊断TTP主要依赖临床表现、微血管病性溶血实验室证据以及ADAMTS13 活性(＜10%)[1，15]。

本例患者有血小板减少、微血管病溶血、肾功能损害及意识障碍等典型表现，乳酸脱氢酶升高，间接胆红素升高，ADAMTS13 活性检测＜5%，支持血栓性血小板减少性紫癜诊断。遗传性血液系统基因检测阴性，抗核抗体、抗核抗体谱阴性，除外遗传性及自身免疫性疾病，有明确的社区获得性肺炎基础，考虑TTP继发于感染可能。

TTP病情凶险，病死率高，在诊断明确或者高度怀疑该病时，应积极启动治疗。继发性TTP首选血浆置换综合疗法，同时积极寻找病因，对因治疗，标本兼治。孙黎飞等[16]对7例肺部感染继发的TTP患者使用血浆置换为主的综合疗法，使用高档抗生素针对病因治疗，联用人静脉免疫球蛋白、糖皮质激素及免疫抑制剂，取得较好的治疗效果。血浆置换量推荐为40～60 mL/kg，l～2 次/d，直至症状缓解、PLT 及LDH 恢复正常[17]。但部分患者在血浆置换后第7～10 天会出现反弹现象，这时持续血浆置换可能无效，且20%～50%的患者可出现难治复发[18]。利妥昔单抗通过补体依赖细胞毒作用(CDC)和抗体依赖细胞毒作用(ADCC)靶向清除外周血B 细胞，从而抑制ADAMTS13 抗体的生成[19]。对于复发难治TTP 在血浆置换基础上联合利妥昔单抗清除患者体内抗ADAMTSl3 自身抗体，减少复发，推荐剂量为利妥昔单抗每周375 mg/m2，连续应用4周[20]。

本例患者拟诊TTP 后立即启动血浆置换治疗，同时给予强效广谱抗菌药物对因治疗，经4 次血浆置换后患者病情加重伴意识障碍，但血小板无明显变化，故考虑为难治性TTP；经10次血浆置换治疗后血小板恢复正常，神经系统症状改善，乳酸脱氢酶及血肌酐逐渐恢复正常。但随后血小板再次出现进行性下降，再次予血浆置换治疗后血小板恢复正常。为预防复发，加用利妥昔单抗治疗，随访2 年血小板及ADAMTS13活性检测正常。

总之，以胸闷、胸痛是TTP极为罕见的首发临床表现，容易误诊为急性冠脉综合征，对于不明原因血小板减少和微血管性溶血性贫血的患者，鉴别诊断都应考虑TTP可能性，以免漏诊。对于TTP治疗应及时采取以血浆置换为主的综合治疗方法，积极寻找病因并对因治疗，是降低TTP早期死亡率的有效措施。