基于人工智能的冠状动脉易损斑块腔内影像学研究进展

陈远兴 综述 韩韦钰，赵然尊 审校

遵义医科大学附属医院心血管内科，贵州 遵义 563000

“易损斑块”最早用以描述不稳定、容易导致急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的粥样硬化斑块，也被称为“不稳定斑块、软斑、高风险斑块或危险斑块”，这一概念由Muller 等[1]于1989 年首次提出，指本身并无明显梗阻但易破裂的冠状动脉粥样硬化斑块。经冠状动脉血管造影证实，在大多数急性冠脉综合征患者中，由斑块本身引起的冠脉管腔狭窄程度通常较轻，大部分的冠脉管腔的急性梗阻继发于斑块破裂后血栓形成[2]。尽管在ACS患者中积极给予冠心病二级预防治疗以及强化降脂，患者PCI术后仍然有再发心血管事件的残余风险[3]。近期残余风险主要与“罪犯病变”密切相关，但就远期残余风险而言，其与非罪犯血管的易损斑块联系更为密切[4]。因此，对于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的临床诊疗策略来说，给予易损斑块更多的关注是迫切和有意义的。冠状动脉血管腔内成像技术，如血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、近红外光谱(near infrared spectroscopy，NIRS)以及其多模态融合技术等，因其可视化、准确度高，可以揭示易损斑块的不同特征，常用于检测易损斑块。而IVUS、OCT 等图像解释需资深心血管临床医生进行逐帧判断，需要大量的时间成本，且图像的解读存在的观察者内及观察者间的差异，这推动了人工智能(artificial intelligence，AI)在冠状动脉血管腔内影像学应用的发展。得益于AI 的迅猛发展，极大优化了图像的处理的过程，使得有望在未来实现易损斑块的自动识别，节约医疗成本，提高效率，精准指导易损斑块的干预。本文对常见冠状动脉腔内影像学技术以及人工智能目前在冠状动脉血管腔内影像学对解释易损斑块表征的应用进行一个简要概述。

1 易损斑块的诊断标准

“易损斑块”容易破裂或被侵蚀导致急性冠脉内血栓形成，或由于斑块的快速进展而导致管腔显著狭窄和血流受限[5]。这类斑块的典型特征是富含脂质且具有薄纤维帽(＜65 μm)，伴有巨噬细胞等炎性细胞浸润，局部可见点状钙化，斑块内可见新生血管，同时伴有血管扩张性重塑[6]。目前易损斑块的主要诊断标准包括：(1)富含大脂质核心的薄帽纤维斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)；(2)活动性炎症(如：巨噬细胞浸润)；(3)内皮剥脱伴表面血小板聚集(如斑块侵蚀)；(4)破裂斑块；(5)狭窄程度＞90%；次要诊断标准包括：(1)表层钙化结节；(2)黄色斑块(血管内镜下)；(3)斑块内出血；(4)血管内皮功能障碍或扩张性重塑[7-8]。

2 易损斑块的腔内影像学检测技术

冠状动脉造影可以提供冠脉内钙化、血栓以及管腔狭窄程度等信息。然而，它仅描绘管腔的二维轮廓，并不能描述斑块的组成特征[9]。腔内影像学的发展，如IVUS、OCT、NIRS以及其多模态融合技术等，使得斑块具体形态特征的神秘面纱得以揭开。

2.1 IVUS IVUS 基于超声成像的原理，即高能声波辐射到组织中，反射回换能器并转换为图像，能够实时显示出冠脉管腔及斑块特征[10]。IVUS 具有很高的组织穿透性(4～8 mm)，能够区分冠脉的内膜、中膜和外膜，以及动脉粥样硬化斑块的各种成分，包括钙化结节、坏死核心、纤维及脂肪组织，但受限于较低的分辨率(轴向100～150 μm，侧向200 μm)，以至于无法精确的区分脂质及纤维等具体成分[7]。灰阶IVUS可用于评估管腔大小、斑块成分和术中并发症，并且可以提供活体斑块负荷的定量分析，指导药物治疗及支架的部署[11]。为了克服灰阶IVUS 分辨率较低的局限性，引入了基于IVUS 图像的后处理方法，例如虚拟组织学IVUS(virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS)，使用后向散射射频信号来增强组织特征，以达到更为精准地识别斑块成分的目的[12]。VH-IVUS图像上以不同颜色表示坏死核心、脂质池、钙化、纤维等不同斑块成分[13]。

2.2 OCT OCT 是在血管腔内使用相干近红外光，通过测量从血管壁返回的光的强度由计算机处理生成局部组织图像，其空间分辨率高达10 μm，已成为一种常用的冠脉腔内成像手段[14]。OCT 可以显示易损斑块的重要特征，例如纤维帽厚度、脂质池弧度及长度[15]，还可以识别斑块的其他特征，包括胆固醇结晶、钙化、新生血管、巨噬细胞浸润、斑块侵蚀和斑块破裂等[2，16-18]。然而OCT的组织穿透力较差，成像深度不及IVUS，当斑块负荷较大时，无法显示冠脉管腔外膜。因此，与IVUS相比，OCT的优势在于更高的分辨率，但受限于相对较低的穿透力。此外，由于进行OCT 时需使用造影剂冲洗血管，以清除视野中的血液，减少血流伪影对成像质量的影响，对于左心功能严重受损、有明显血流动力学损害或者仅剩一条血管供血的患者，应谨慎进行[19]。尽管OCT 分辨率很高，但由于其组织穿透性能力较差以及需要对图像进行逐帧判读，对于OCT图像的解读存在观察者内及观察者间的差异。因此，利用AI开发精准稳健的基于OCT图像的斑块自动识别系统，对临床及科研工作是极其重要的。

2.3 NIRS NIRS是一种相对较新的冠状动脉腔内成像方式，它基于近红外光，用于检测斑块中的各种成分，并在尸检标本上得到了较好的一致性验证[20]。NIRS系统提供脂质成分在冠状动脉壁内的空间位置，能对脂质成分进行定量分析，以脂质核心负荷指数(lipid core burden index，LCBI)表示[21]。每4 mm节段上的斑块最大LCBI(maxLCBI4 mm)＞400与maxLCBI4 mm＜400 的斑块相比，其未来引起主要心血管不良事件的风险高10 倍[22]。然而，NIRS 只能提供关于脂质成分的定量信息，无法对斑块进行完整的形态学评估，也无法可视化管腔情况。为实现冠脉血管及斑块结构的形态学综合分析，NIRS常与其他冠脉腔内影像学技术合并，实现IVUS-NIRS或OCT-NIRS[23]。

2.4 其他血管内成像技术 为实现更为精准的检测冠状动脉血管内组织的各种特征，临床目前正在开发更先进的血管内成像技术。近红外荧光(near-infrared fluorescence，NIRF)作为一种新兴的分子血管内成像技术，其通过检测动脉粥样硬化或支架植入诱导的冠状动脉内局部分子活性变化及异常的内皮通透性，能够实现从细胞、分子水平提供斑块炎症活动的信息，目前已建立的成像靶点包括巨噬细胞、组织蛋白酶活性、氧化低密度脂蛋白、内皮通透性等[24]。血管内光声成像(intravascular photoacoustic Imaging，IVPA)作为一种分析化学诊断工具，能够提供斑块成分的详细信息。Lei 等[25]通过对患有动脉粥样硬化的6 只兔的腹主动脉及5个人的颈动脉进行IVPA成像和油红O 染色，经过IVPA 图像与相应的组织学图像验证，证明了IVPA 成像在区分病变血管与富脂斑块方面的可靠性。此外，荧光寿命成像显微镜(fluorescence lifetime imaging microscopy，FLIM)技术基于自发荧光衰减可以直接检测斑块的生物学特征而不需要额外使用外源性造影剂，也能够准确地显示出纤维帽特征、脂质池和巨噬细胞等[26]。

2.5 多模态融合成像 多模态融合成像技术结合了不同的成像模式的优点，克服了单一技术的局限性，增强了成像结果的可靠性，实现了对斑块形态、发生机制、演变过程更为深入的了解[27]。例如，IVUS 图像上钙化声影遮盖了其下可能存在的巨大脂质核心，而近红外光谱可以检测到脂质，而不需要考虑钙化声影的影响，因此IVUS-NIRS 可以提供更为可靠的斑块成分分析结果。OCT-IVUS 的组合弥补了OCT 的穿透力不足以及IVUS 的分辨率不高的缺点。目前已研发出OCT-IVUS 集成成像导管，显著降低了因多次成像导管介入引起的较高的手术风险[28]。目前，已经开发出的多模态融合成像技术包括OCT-NIRS、OCT-NIRF、OCT-FLIM、IVUS-NIRF、IVUS-IVPA、IVUS-FLIM等。

3 AI在冠脉腔内影像学解释易损斑块表征的应用

冠脉腔内影像学技术的广泛使用，促使大量冠脉血管腔内数据的产生。由于其图像解释较为费时、费力，且难以对斑块的转归进行预测，使得AI 在冠脉腔内影像学上的应用得以快速发展，具有极大的应用前景。AI属于计算机科学的一个领域，指的是计算机智能执行任务的能力，如图像的自动识别、声音及语言的智能识别等[29]。它的临床应用能够通过实现疾病的自动诊断、危险分层和构建稳健的预后模型指导治疗来改善患者的临床结局，并在一定程度上降低医疗成本[30]。AI在医学系统中应用的常见算法包括机器学习、深度学习、认知学习等，其中最常见的是机器学习以及深度学习[31]。目前，人工智能在冠状动脉腔内影像学中产生了巨大影响，已经有许多机器学习(machine learning，ML)、深度学习(deep learning，DL)算法应用于冠状动脉斑块的自动检测及表征的解释[32]。

3.1 ML ML属于人工智能里的一个范畴，分为有监督学习和无监督学习[33]。ML 在冠脉腔内影像学斑块图像上的应用的步骤可总结为：(1)图像的预处理和分割；(2)特征提取；(3)数据降维或特征排序；(4)分类[34]。图像的预处理指的是通过使用合适的过滤器来提高图像的质量，以便后续特征提取及分析，增强可重复性和可比性[35]。特征提取是斑块检测及分类的关键步骤，通过特征提取算法提取不同类型斑块的各种形态学特征，随后进行数据降维或特征排序，然后将结果发到分类器对斑块类型进行分类。ML模型常用的算法包括线性回归、Logistic 回归、Lasso 回归、岭回归、朴素贝叶斯、决策树、K近邻、随机森林及支持向量机等。通过机器学习算法，可以提高IVUS对于TCFA的有效识别率，实现在无IVUS-OCT 成像导管的情况下，基于IVUS 图像对于TCFA 的精确识别。Bae 等[36]通过纳入17 个IVUS 图像上的斑块特征，使用机器学习算法，包括人工神经网络、支持向量机、朴素贝叶斯，构建模型，成功基于IVUS图像识别到经OCT验证的TCFA。经过5 次交叉验证，人工神经网络AUC=0.80±0.08、支持向量机AUC=0.74±0.05 和朴素贝叶斯AUC=0.77±0.04，识别OCT-TCFA 的平均准确率分别为(81±5)%、(77±4)%和(78±2)%，并在测试集中、人工神经网络和朴素贝叶斯的总体准确率达到80%以上。Zahra 等[37]提出一种基于模糊C均值算法和K近邻算法的综合模型来精确分割识别VH-IVUS图像。他们从8例患者身上获得了440个VH-IVUS图像，通过机器学习算法，实现对TCFA的有效识别，通过同冠脉的OCT图像验证，准确率高达92.85%。Kim等[38]使用OCT和FLIM 对冠状动脉中易损斑块的微观结构进行评估，发现不同斑块成分具有独特的荧光寿命特征，通过导入FLIM 数据，使用混淆矩阵算法实现了OCT 图像上与斑块不稳定相关的多个关键成分的自动化定量成像。机器学习的自动腔内图像分类方法可以提高工作效率。Xu 等[39]通过支持向量机算法实现了将OCT图像上斑块自动分为正常、纤维斑块、纤维动脉粥样硬化、斑块破裂和纤维钙化斑块，通过5 000张OCT图像的验证，平均准确率为90%。此外，腔内影像学资料结合人口统计特征、药物治疗情况等一般临床资料，通过机器学习算法还可以实现对斑块转归的预测。Zhang等[40]对61例接受他汀类药物治疗的稳定型心绞痛患者进行了基线和一年随访时的VH-IVUS 检查，结合患者基线VH-IVUS 图像特征、临床资料和一年时患者的VH-IVUS 图像特征，通过支持向量机算法，成功预测使用他汀类药物治疗的患者未来形成冠状动脉粥样硬化斑块的局部位置和类型，对于TCFA、纤维斑块和非纤维斑块的预测准确率分别为85.9%、81.7%和77.0%。

3.2 DL DL 是ML 的一个分支，通常通过多层神经网络实现，在医学领域里有非常好的应用前景，广泛应用于数据分类、疾病潜在表型的识别以及复杂的临床决策[41]。DL算法的发展极大的推动了AI在自动分类医学影像图像的进展，其中最常用的是卷积神经网络[42]。DL 在冠脉腔内影像上对斑块识别的应用包括斑块成分的自动分析、斑块类型的自动分类等。Jun 等[43]通过12 325 张具有同一血管OCT 图像的IVUS检查结果的图像数据，分别使用FNN、KNN、RF和CNN 算法对TCFA 进行自动分类，ROC 曲线下面积分别为0.859、0.848、0.844 和0.911。结果表明，CNN算法对于TCFA的自动分类效果最佳。Min等[44]使用DenseNet模型通过对602例心绞痛患者的冠状动脉病变以4：1 的训练及测试比例开发了OCT 下高危斑块自动识别系统，与经验丰富的专科医生人工判读相比，敏感性为(88.7±3.4)%，特异性为(91.8±2.0)%，平均AUC=0.96±0.01，总体准确率为(91.6±1.7)%。

4 展望

ACS 主要是由易损斑块的破裂或侵蚀引起的。易损斑块通常表现为具有薄帽的富含脂质的斑块，称为TCFA。对于易损斑块的检测，目前更多的是使用冠状动脉内成像技术。单一模式的腔内影像学技术都有其独特的优点及局限性，多模态融合成像技术取长补短，实现了更为精准的易损斑块表征的识别。AI基于腔内影像学数据的研究，有助于实现对易损斑块的自动识别以及斑块转归的预测。目前AI在医学上的应用主要受限于医疗数据的非共享，随着电子医疗信息系统中心的建立，这一困难也终将被克服。当然，易损斑块并不是ACS 发生的唯一决定性因素，血液和心肌的易损性也是冠状动脉事件的原因之一[45]。因此，更应该关注患者作为“易损患者”这一整体的总体特征。AI 有助于实现大数据时代结合患者个体化的临床资料、检验检查指标、影像学资料等构建的基于真实世界的诊断及预后模型的建立，将进一步推动新时代医学的进步。未来，随着人工智能算法的不断优化及医疗大数据的共享，人工智能在心血管腔内影像上识别易损斑块的应用可以进一步结合临床资料、检验指标、基因组学、蛋白质组学、影像组学、代谢组学等相关内容，实现斑块的早期预警，提供准确度高的风险评估。