血清HMGB1联合心脏Tei指数对先天性心脏病患儿并发肺动脉高压的诊断价值

史蓓，潘洁怡，杨优维

1 上海市第一妇婴保健院心电图室，上海 200333；2 上海市长征医院心电图室

先天性心脏病（CHD）居我国出生缺陷的首位，活产儿中CHD 发病率为0.7%～0.9%，尽管大多数患儿能通过择期手术或介入治疗治愈，但部分患儿因肺动脉高压（PAH）失去手术机会，这是患儿生存时间缩短和存活率降低的重要原因［1-2］。因此早期诊断CHD患儿并发PAH具有重要意义。研究表明，炎症反应和肺内皮功能障碍参与PAH的发生、发展，右心室功能降低是PAH自然过程中的重要表现［3-4］。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种染色体结合蛋白，可结合其他信号通路促进炎症反应发生发展［5］。HMGB1 参与肺动脉内皮损伤［6］。Tei 指数又称右心室心肌做功指数，与右心功能密切相关［6］。Tei 指数升高与PAH 患者右心功能降低密切相关［7］。目前关于血清HMGB1联合心脏Tei指数诊断CHD患儿并发PAH 的价值尚未可知。基于此，本研究做了相关探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年1 月—2022 年5 月上海市第一妇婴保健院收治的152 例CHD 患儿为CHD 组，男49 例，女103 例；年 龄1～12（4.97 ± 2.59）岁；BMI 18.04～26.95（20.65 ± 1.51）kg/m2。纳入标准：符合《胎儿先天性心脏病诊断及围产期管理专家共识》［8］CHD 诊断标准；年龄1～12 岁。排除标准：产妇孕前自身免疫性疾病、严重感染和非留体类抗炎药物治疗史；合并其他先天性疾病或发育不全；合并造血和免疫系统疾病、严重肝肾功能损害、恶性肿瘤；颅内、脑室内、肺出血倾向；血栓、手术等其他原因导致PAH；临床资料不完整。同期选取48名健康儿童为对照组，男16例、女32例；年龄1～12（4.97 ± 2.59）岁；BMI 18.93～26.77（20.21 ± 1.59）kg/m2。两组性别、年龄、BMI 比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准；两组监护人均签署知情同意书。

1.2 PAH 诊断 CHD 患儿入院后采用德国IBA MagicMax Universal X 射线多功能检测仪行右心导管检查术，测量患儿静息时肺动脉平均压（mPAP），参考《2015 欧洲心脏病学会年会/欧洲呼吸学会肺动脉高压诊断和治疗指南》［9］将mPAP≥25 mmHg 诊断为PAH。根据是否并发PAH 将CHD 患儿分为PAH组（n=39）、非PAH组（n=113）。

1.3 资料收集 收集各组以下资料：性别、年龄、BMI、N 末端B 型钠尿肽前体（NT-proBNP）、超声心动图指标［左心室舒张末内径（LVEDD）、左心房内径（LAD）、左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）］。

1.4 血清HMGB1 检测 分别于CHD 患儿入院后次日及对照组体检时采集空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min（半径10 cm），取上层血清用酶联免疫吸附法（武汉纯度生物科技有限公司）检测HMGB1。

1.5 心脏Tei 指数检测 两组入院后采用美国GE Voluson彩色多普勒超声诊断仪行超声心动图检查，于三尖瓣口使用脉冲波多普勒测量三尖瓣关闭至开放时间，连续波多普勒测量三尖瓣反流时间，两者相减得到等容舒张时间+等容收缩时间；通过脉冲波多普勒频谱于右心室流出道测量射血时间，计算心脏Tei 指数=（等容舒张时间+等容收缩时间）/射血时间［6］。

1.6 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。计数资料比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，两组比较采用U检验；多因素Logistic 回归分析CHD 患儿并发PAH 的影响因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析血清HMGB1 水平和心脏Tei 指数对CHD 患儿并发PAH 的诊断价值。曲线下面积比较采用Z检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHD 组与对照组血清HMGB1 水平和心脏Tei指数比较 CHD 组血清HMGB1 水平、心脏Tei 指数高于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 CHD组与对照组血清HMGB1水平、心脏Tei指数比较（±s）

表1 CHD组与对照组血清HMGB1水平、心脏Tei指数比较（±s）

组别CHD组对照组P n 152 48 HMGB1（ng/mL）13.26 ± 4.53 3.67 ± 1.15＜0.05 Tei指数0.38 ± 0.10 0.31 ± 0.06＜0.05

2.2 CHD患儿并发PAH的影响因素

2.2.1 单因素分析结果 PAH 组NT-proBNP、LAD、HMGB1、Tei 指数高于非PAH 组，LVEF 低于PAH组（P均＜0.05）。见表2。

表2 CHD患儿并发PAH的单因素分析

2.2.2 多因素Logistic 回归分析结果 以NT-proBNP、LAD、LVEF、HMGB1、Tei 指数为自变量，是否并发PAH（是为“1”；否为“0”）为因变量，多因素Logistic 回归分析结果显示，NT-proBNP、HMGB1、Tei 指数升高为CHD 患儿并发PAH 的独立危险因素，LVEF 升高为独立保护因素（P均＜0.05）。见表3。

表3 CHD患儿并发PAH的多因素Logistic回归分析

2.3 血清HMGB1水平/心脏Tei指数对CHD患儿并发PAH的诊断价值 ROC曲线分析显示，血清HMGB1水平联合心脏Tei指数诊断CHD患儿并发PAH的曲线下面积大于二者单独诊断（P均＜0.05）。见表4。

表4 血清HMGB1水平和心脏Tei指数对CHD患儿并发PAH的诊断价值

3 讨论

近年研究发现，炎症反应在PAH过程中扮演重要角色，肺血管炎症浸润可导致肺血管壁增厚和滋养血管屈曲增生形成丛状病变，导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，从而促进PAH 的发生、发展［10］。HMGB1是一种核蛋白，几乎存在所有真核细胞核中，当细胞受到外伤、感染、炎症等因素引起损伤、活化或死亡时能将核内HMGB1 释放到胞外，胞外HMGB1 的B-box 结构域可结合Toll 样受体2、4、9 和晚期糖基化终产物受体等细胞表面受体，激活核因子-κB 炎症信号通路，进一步扩大机体炎症应答，加剧组织损伤［11］。TANG 等［12］通过缺氧诱导大鼠PAH 模型发现，HMGB1 在PAH 大鼠肺组织中高表达，能加剧肺血管内皮细胞损伤和肺血管重塑。徐逸洲等［13］通过大鼠PAH 模型发现，抑制PAH 大鼠肺组织HMGB1表达能显著改善肺动脉内皮细胞损伤。临床研究发现，血清HMGB1 在新生儿持续性PAH 中高表达，并与病情严重程度有关［14］。本研究结果显示，CHD 患儿血清HMGB1 水平显著升高，是CHD 患儿并发PAH 的独立危险因素，说明血清HMGB1 水平升高参与CHD 患儿并发PAH 的发生发展。分析原因是CHD 患儿心脏和大血管形成障碍或发育异常可引起部分细胞损伤导致HMGB1 由细胞核释放到胞外，引起血清HMGB1 水平升高。而随着血清HMGB1 水平升高，HMGB1 能通过加剧炎症进展导致肺血管损害，进而增加PAH 发生的风险。抑制HMGB1 表达能抑制HMGB1 与Toll 样受体、晚期糖基化终产物受体结合，减轻肺动脉压力，逆转肺血管重塑和右心室肥厚［15-16］。

PAH 由于肺动脉压力升高导致右心后负荷增加，可严重降低右心室功能最终导致右心衰竭，因此检查右心功能有助于评估PAH［4］。心脏Tei 指数是一种用于评估右心室功能的无创工具［16］。多项临床研究报道，心脏Tei 指数可作为成人和儿童右心功能的评价指标［17］。同时研究指出，心脏Tei 指数与CHD 患儿心功能变化密切相关［18］。本研究结果显示，CHD 患儿心脏Tei 指数显著升高。本研究结果还显示，心脏Tei 指数升高是CHD 患儿并发PAH 的独立危险因素，说明心脏Tei 指数升高参与CHD 患儿并发PAH 发生发展。分析是心脏Tei 指数升高反映右心室整体功能严重下降，间接反映肺动脉压力升高，进而增加PAH 风险。ROC 曲线分析发现，血清HMGB1 水平和心脏Tei 指数单独与联合诊断CHD 患儿并发PAH 的曲线下面积分别为0.790、0.797、0.885，血清HMGB1 水平联合心脏Tei 指数诊断CHD患儿并发PAH的曲线下面积最大，说明血清HMGB1 水平和心脏Tei 指数均可能成为CHD 患儿并发PAH 的辅助诊断指标，且二者联合能提升诊断价值，有助于临床早期干预，改善患儿预后。

综上所述，CHD 患儿血清HMGB1 水平和心脏Tei指数显著升高，与CHD 患儿并发PAH 密切相关，可作为CHD患儿并发PAH的辅助诊断指标，且二者联合对CHD患儿并发PAH的诊断价值较高。