吡咯替尼联合卡培他滨在老年HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的应用效果

莫淑芬 钟海鸣 许靖靖 郁德杰

广东省农垦中心医院肿瘤内科，广东湛江 524000

乳腺癌发病率较高，是威胁女性生命的常见疾病，家族史、肥胖、饮食不调、饮酒等均会增加发病风险。人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是确诊乳腺癌分子类型的重要检查指标，HER-2阳性的乳腺癌恶性程度较高，其侵袭性更高，肿瘤进展更快，复发转移的风险较高，临床预后差，需给予积极抗HER-2治疗[1-2]。卡培他滨（Capecitabine，Cap）是治疗晚期乳腺癌的重要药物，对肿瘤细胞进行靶向性杀伤，可控制肿瘤进展，但应用有限[3]。吡咯替尼可抗HER-1、HER-2、HER-3及HER-4活性，抑制肿瘤细胞生长，在晚期乳腺癌治疗中有一定优势。既往研究表明[4]，其与Cap联用在晚期乳腺癌上疗效显著，副反应小。在HER-2阳性乳腺癌的二线治疗中，吡咯替尼和拉帕替尼是常用的药物，最新的研究表明，吡咯替尼对于HER-2阳性乳腺癌的疗效比拉帕替尼更好，更能延长患者无进展生存期[5]。基于此，本研究旨在观察吡咯替尼联合Cap在老年HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的应用效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审批通过（NKLL20009），选取2019年6月至2021年6月广东省农垦中心医院收治的40例老年HER-2阳性晚期乳腺癌患者，通过随机数表法分为两组，每组各20例，对照组年龄60～80岁，平均（67.58±4.73）岁；东部肿瘤协作组评分[5]：2例0分，18例1～2分；激素受体状态：阳性11例、阴性9例；家族史2例；转移部位数量：13例＜3处，7例≥3处。观察组年龄60～82岁，平均（67.13±4.81）岁；东部肿瘤协作组评分：3例0分，17例1～2分；激素受体状态：阳性10例、阴性10例；家族史4例；转移部位数量：14例＜3处，6例≥3处。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。患者均自愿签署知情同意书。纳入标准：①晚期乳腺癌符合2018年诊疗专家共识[6]中相关标准，且经影像学、组织病理学检查确诊；②经免疫组化检查，HER-2阳性（HER-2 3+或HER-2 2+，荧光原位杂交检测提示HER-2基因扩增阳性）；③患者年龄≥60岁；④依从性好，可配合研究；⑤对本研究药物无过敏史；⑥为二线治疗患者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②伴精神系统疾病者；③存在感染性疾病者；④HER-2状态不明盲用靶向治疗者。

1.2 方法

对照组口服Cap片（江苏恒瑞医药，国药准字H20133366，规格：0.15 g/片）1000 mg/m2，2次/d，早晚各1次，连用2周，休息1周，21 d为1个周期，持续治疗2个周期后评价治疗效果；观察组接受Cap联合吡咯替尼治疗，Cap片用药方法及剂量同对照组，并口服吡咯替尼片（江苏恒瑞医药，国药准字H20180013，规格：80 mg/片）治疗，400 mg/d，1次/d，于餐后30 min内口服，每日同一时间用药，连续用药21 d为1个周期，持续治疗2个周期后评价治疗效果。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效：治疗2个周期后参照实体瘤相关标准[7]评价疗效，其中完全缓解（complete remission，CR）：病灶完全消失，持续时间＞1个月；部分缓解（partial remission，PR）：肿瘤最长径乘积缩小≥50%，至少维持1个月；稳定（stable disease，SD）：两直径乘积缩小＜50%，且增加≤25%，持续时间＞1个月；进展（progressive disease，PD）：两直径乘积增加＞25%，或出现新病灶。临床控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例 数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物：于治疗前后采集患者空腹外周静脉血3 ml，以3000 r/min速率离心10 min，取血清，利用美国R&D公司提供的试剂盒，并采用电化学发光法测定血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖 类 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。③无进展生存期（progression free survival，PFS）：随访时间截至2022年6月，记录患者从治疗至疾病进展或病死时间。④毒副反应：比较两组腹泻、恶心呕吐、手足综合征、肝功能受损、粒细胞减少、血小板减少、贫血毒副反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比采用独立样本t检验，组内行配对样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较行Log-rank检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组DCR为95.00%，高于对照组的65.00%（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组血清肿瘤标志物比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组血清CEA、CA199水平显著下降，且观察组低于对照组（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物比较（x ± s）

2.3 两组PFS比较

随访时间截至2022年6月，对照组PFS平均为9.286个 月（95%CI：8.213～10.359）；观 察 组PFS平均为11.314个月（95%CI：10.889～11.739），观察组PFS明显长于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.930，P=0.026）。见图1。

图1 两组晚期乳腺癌患者PFS曲线图

2.4 两组毒副反应比较

两组毒副反应比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组毒副反应比较[n（%）]

3 讨论

乳腺癌是女性发病率最高的癌症，且趋于年轻化，病死率较高，仅次于肺癌，严重威胁女性生命安全，15%～20%乳腺癌患者HER受体呈过表达，位于17号染色体上，对化疗药物不敏感，HER-2阳性侵袭性更强，预后差[8-9]。因此，HER-2阳性乳腺癌以抗HER-2蛋白靶向药物治疗为主。曲妥珠单抗是以往治疗乳腺癌经典靶向药物，能明显改善HER-2阳性乳腺癌患者预后，延缓疾病进展，但部分患者对该药物耐药，应用受限[10]。因此，需采取其他有效治疗方案以延长HER-2阳性晚期乳腺癌患者的生存时间。

吡咯替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断细胞内HER-2发挥作用，分子质量较小，能够口服用药，与细胞内表皮生长因子受体、HER-2中ATP共价结合，阻止HER-2同质，抑制其磷酸化，进而阻断下游信号通路，达到控制肿瘤生长的目的[11-12]。与曲妥珠单抗比较，吡咯替尼具有一定优势，如作用稳定，口服后耐受性好，能够透过血脑屏障，在治疗乳腺癌中有一定价值[13]。郑向欣等[14]研究报道，吡咯替尼联合Cap治疗HER-2阳性乳腺癌患者，能够延缓疾病进展，提高生存质量，给患者带来希望。

血清CEA、CA125均是乳腺癌常见肿瘤标志物，其中CEA对定性诊断乳腺癌、评估病情及预后等均有较高价值；CA125最初被认为是卵巢癌标志物，但既往研究发现，乳腺癌发生转移时，CA125水平显著升高，对评估乳腺癌病情也有积极意义[15]。本研究结果显示，观察组治疗后DCR高于对照组，血清CEA、CA125水平低于对照组，且PFS明显长于对照组，结果表明，吡咯替尼联合Cap治疗老年HER-2阳性晚期乳腺癌患者效果确切，可控制肿瘤进展，改善肿瘤标志物，延长PFS。这也与郑向欣等[14]研究报道结果一致。吡咯替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，与其他常规靶向药物比较，其更容易透过血脑屏障，穿透细胞膜，并直接作用于细胞内靶点，进而阻止肿瘤细胞生长的信号通路，有效抵抗肿瘤，进而降低肿瘤标志物水平，延长患者PFS。吡咯替尼与Cap联合应用，可发挥协同作用，更有效达到抗肿瘤作用[16]。本研究两组毒副反应比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），说明两种药物联用不会增加毒副反应，安全性高。但本研究也有一定局限性，如研究周期有限，随访时间较短，仅观察吡咯替尼联合Cap对老年HER-2阳性晚期乳腺癌患者近期生存情况的影响，关于远期效果还需今后延长随访时间进一步证实。

综上所述，吡咯替尼联合Cap治疗老年HER-2阳性晚期乳腺癌患者，可提高DCR，降低肿瘤标志物水平，延长PFS。