中西医结合治疗增殖性狼疮性肾炎的meta分析

沈 琪 蒋艳荣 覃文华 钟文强 韦丹娜

广西壮族自治区柳州市中医医院儿科，广西柳州 545001

狼疮性肾炎为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）累及肾脏所引起，有1/2～2/3表现为增殖性狼疮性肾炎（proliferative lupus nephritis，PLN），因其预后不良，治疗难度较高而日益受到人们的重视。应用糖皮质激素和免疫抑制剂已成为治疗PLN的共识，近年来，激素、中医药及免疫抑制剂的联合应用、辨病与辨证施治相结合治疗PLN逐渐成熟，中西医结合治疗具有优势互补，起到“增效减毒”作用。刘正钊等[1]研究发现雷公藤多苷联合激素治疗Ⅴ型PLN有显著疗效。而陈丽萍等[2]认为解毒健肾汤联合西药治疗Ⅳ型PLN，能显著改善PLN的临床症状和体征。尤燕华等[3]报道西医三冲多联疗法联合中医药对重症PLN患者的疗效显著。目前有关中西医结合治疗PLN的meta分析较少报道，因此有必要对中西医结合治疗PLN的疗效和安全性进行meta分析，为临床用药以及进一步大规模、多中心的临床研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入同时符合以下条件的研究：①满足1997年美国风湿病协会制订的狼疮性肾炎的诊断标准[4]，且病理类型为Ⅲ或Ⅳ型狼疮性肾炎的患者，年龄不限；②研究设计为RCT和半RCT。

1.2 排除标准

①原发性肾病综合征、先天性肾病综合征及肾小球肾炎；②继发于乙型病毒相关性肾炎、过敏性紫癜及细小病毒感染等引起的继发性肾病。

1.3 疗效判定指标

主要测量指标：病死率、完全缓解率、总有效率（完全缓解率+部分缓解率）、无效率等。次要测量指标：部分缓解率、中医证候积分、系统性红斑狼疮（SLE）的病情活动程度（SLEDAI）评分、血肌酐（Scr）、血清白蛋白（ALB）、24 h尿蛋白定量、恶心呕吐和总副作用等指标。

1.4 文献检索策略

1.4.1 数据库 PubMed、Cochrane图书馆、中国知网（CNKI）、维普全文数据库（VIP），检索时间为建库至2021年9月30日。

1.4.2 检索策略 采用主题词与关键词相结合的方式进行检索，依据Cochrane协作网的随机对照试验检索策略，检索CNKI、VIP、Cochrane图书馆和PubMed等数据库。

1.5 文献质量评价方法

1.5.1 纳入和排除文献方法 由2位评价者按照检索策略独立完成检索、获得全文和提取数据资料，进行质量评价和数据提取，交叉核对结果，获取的RCT全文，在2位评价者中存在争议的文献，通过讨论或由第3位评价员协商解决。

1.5.2 文献质量评价 按照Cochrane质量评价标准进行。内容包括：①盲法；②分配方案隐藏；③选择性报告研究结果；④研究结果数据的完整性；⑤随机分配方法；⑥其他偏倚来源。依据提取结果，对上述6条内容作出综合判断。上述6条质量标准完全满足，质量为A级；上述≥1条描述不清楚者为部分满足，质量为B级；上述≥1条未描述者有发生相应偏倚的可能性，质量为C级。

1.6 统计学方法

meta分析方法采用系统评价软件RevMan 5.4进行，采用比值比（OR）及其95%CI表示二分类资料，采用加权均数差（WMD）及其95%CI表示连续性资料。研究结果间的统计学异质性运用χ2检验进行分析，I2分析组内异质性，运用漏斗图进行分析研究发表的偏倚，横坐标为OR或RR对数（logOR或logRR），纵坐标为OR或RR对数值标准误的倒数1/SE进行绘制，是否发生发表偏移的影响由图形对称与否进行判断。

2 结果

2.1 检索结果

通过计算机和手工检索，共检索到868篇文献，其中中文文献790篇，英文文献78篇。通过阅读题目和摘要，删除综述88篇，重复文献66篇，非临床试验论文655篇，纳入59篇RCT文献全文；最后与作者联系后，排除非随机对照试验28篇[5-7]及不符合条件的21篇RCT文献[2-3，8-10]，最终纳入符合条件的RCT文献10篇（图1），664例PLN患者，进行meta分析[11-20]，全部为中文文献，纳入文献的一般情况见表1。

表1 纳入研究的10篇RCT文献的基本情况

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量

10篇文献均提及随机[11-20]，其中5篇文献[13-14，17-19]采用了正确的随机化方法；纳入的所有文献均未见分配隐藏和盲法；2篇文献[13，19]报道了失访和退出情况。所有文献评为C级。

2.3 中西医结合治疗PLN疗效的meta分析

2.3.1 发表偏倚分析 由所有研究总有效率的结果绘制成的倒漏斗图显示：漏斗图图形左右呈不对称状态，研究质量偏低和发表偏倚是造成不对称的主要原因。见图2。

图2 中西医组与西医组对照治疗PLN总有效率的漏斗图

2.3.2 病死率 1篇文献[15]报道了两组的病死率，meta分析结果显示，OR=0.17，95%CI：0.01～3.68，提示两组病死率差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

2.3.3 完全缓解率 10篇文献[11-20]报道了两组的完全缓解率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示，OR=2.41，95%CI：1.64～3.54，提示中西医组与西医组完全缓解率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图3。

2.3.4 总有效率 10篇文献[11-20]报道了两组的总有效率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果 显示，OR=3.66，95%CI：2.25～5.94，提示中西医组与西医组总有效率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图3。

2.3.5 无效率 10篇文献[11-20]报道了两组的无效率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.28，95%CI：0.18～0.46，提示中西医组与西医组无效率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图3。

2.3.6 部分缓解率 10篇文献[11-20]报道了两组的部分缓解率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.91，95%CI：0.65～1.27，提示中西医组与西医组部分缓解率差异无统计学意义（P＞ 0.05），见图3。

图3 中西医组与西医组对照治疗PLN疗效的meta分析结果（一）

2.3.7 中医证候积分 3篇文献[13，17，19]报道了两组的中医证候积分，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，MD=-3.52，95%CI：-4.58～-2.46，提示中西医组与西医组中医证候积分差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图4。

2.3.8 Scr 6篇 文 献[12-14，16-17，19]报 道 了 两 组 的Scr，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分 析 结 果 显 示，MD=-2.63，95%CI：-6.60～1.34，提示中西医组与西医组Scr差异无统计学意义（P＞ 0.05），见图4。

2.3.9 24 h尿蛋白定量 6篇文献[12-14，16-17，19]报道了两组24 h尿蛋白定量，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，MD=-0.60，95%CI：-0.77～-0.44，提示中西医组与西医组24 h尿蛋白定量差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图4。

2.3.10 ALB 3篇文献[13，16，19]报道了两组的ALB，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，MD=5.08，95%CI：3.92～6.25，提示中西医组与西医组ALB差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图4。

图4 中西医组与西医组对照治疗PLN疗效的meta分析结果（二）

2.3.11 SLEDAI评分 4篇文献[13-14，16，19]报道了两组的SLEDAI评分，统计学上有异质性，故运用随机效应模型分析。meta分析结果显示，MD=-2.62，95%CI：-3.90～-1.34，提示中西医组与西医组SLEDAI评分差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图5。

2.3.12 补体C3 4篇文献[12，14，17，19]报道了两组的补体C3，统计学上有异质性，故运用随机效应模型分析。meta分析结果显示，MD=0.22，95%CI：-0.00～0.44，提示中西医组与西医组补体C3差异无统计学意义（P=0.05），见图5。

图5 中西医组与西医组对照治疗PLN疗效的meta分析结果（三）

2.4 中西医结合治疗PLN安全性的meta分析

2.4.1 Cushing综合征 3篇文献[11，15-16]报道了两组的Cushing综合征发生率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.04，95%CI：0.02～0.11，提示两组Cushing综合征发生率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图6。

2.4.2 上消化道出血 2篇文献[11，19]报道了两组的上消化道出血发生率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.29，95%CI：0.07～1.12，提示两组上消化道出血发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05），见图6。

2.4.3 股骨头坏死 2篇文献[11，15]报道了两组的股骨头坏死发生率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.95，95%CI：0.13～6.76，提示两组股骨头坏死发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05），见图6。

2.4.4 感染 5篇文献[11，15-16，19-20]报道了两组感染的发生率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.32，95%CI：0.19～0.56，提示两组感染发生率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图6。

2.4.5 白细胞减少 3篇文献[11，15，20]报道了两组的白细胞减少发生率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.36，95%CI：0.16～0.81，提示两组白细胞减少发生率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图6。

2.4.6 恶心呕吐 2篇文献[11，20]报道了两组的恶心呕吐发生率，统计学上无异质性，故运用固定效应模型分析。meta分析结果显示，OR=0.29，95%CI：0.12～0.70，提示两组恶心呕吐发生率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图6。

2.4.7 总副作用 将上述总副作用进行汇总，meta分析结果显示，OR=0.23，95%CI：0.16～0.32，结果得出两组总副作用发生率差异有统计学意义（P＜ 0.05），见图6。

图6 中西医组与西医组对照治疗PLN安全性的meta分析结果

3 讨论

本研究共纳入10篇RCT文献的临床研究资料，结果显示，在治疗PLN的疗效方面，中西医组与西医组比较，可以显著提高PLN的完全缓解率和总有效率，降低无效率，可以显著减少中医证侯积分、24 h尿蛋白定量及SLEDAI评分，显著提高ALB水平；可以显著减少PLN的Cushing综合征、恶心呕吐、白细胞减少及感染的发生情况，但两者在部分缓解率、上消化道出血、股骨头坏死、总副作用方面和Scr差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

狼疮性肾炎的明确定义在古代中医文献中未见明确提及，根据狼疮性肾炎患者的一般症状及肾脏损害，中医可归为“阴阳毒”“腰痛”“肾脏风毒”“日晒疮”等范畴[21]。目前认为，SLE的病机以肝肾阴虚为本、先天禀赋不足，热毒血热为标，药理学研究证明，活血化瘀、清热解毒类中药可以抗凝降脂、改善微循环，减轻肾小球硬化，延缓肾衰竭。近年来，SLE的主要治疗方法以及研究方向是中西医结合治疗，研究显示，在改善预后、提高治疗效果、减少SLE的复发和西药不良反应等方面，中西医结合治疗与单纯西药治疗相比，具有独特的治疗优势[22]，王申夏等[23]的meta分析纳入33篇文献，所得结果提示，应用中西医结合治疗狼疮性肾炎，在总有效率和完全缓解率上高于单纯应用西医治疗方案，缓解临床症状方面更为突出，且安全性更高，该结果与本研究所得的临床疗效的总有效率和完全缓解率相同。赵莉莉等[24]的系统评价纳入24篇文献，显示中西医结合治疗LN在降低疾病的复发率、提高临床疗效、减少西药带来的不良方面明显优于单用西药组。曲海顺等[25]的meta分析纳入8篇文献，所得结果提示，与单纯使用西药相比较，应用雷公藤多苷联合治疗狼疮性肾炎，可以显著提高缓解率，降低血尿素氮和Scr、提高ALB和补体C3、C4。

综上所述，中西医结合治疗PLN的疗效和缓解临床症状方面优于单纯西医组，在总副作用发生率方面低于单纯西医组。但还需通过多中心、大样本、双盲的RCT研究证据来支持中西医结合治疗在PLN中的应用。