靶向B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞治疗浆细胞白血病1例并文献复习

孙飞飞,曹素素,董毅

浆细胞白血病(PCL)是一种罕见的浆细胞肿瘤,包括原发性浆细胞白血病和多发性骨髓瘤(MM)进展而来的继发性浆细胞白血病。原发性PCL是浆细胞疾病特殊的亚型,以侵袭性临床病程为特征,如显著的M蛋白血症、外周血浆细胞增多、髓外疾病、高钙血症及肾衰竭和严重的细胞减少[1-2]。尽管治疗方案多样,但PCL患者生存率仍较差[3-4]。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞已经成为MM的新型治疗方法,对PCL患者是否获益仍无定论[5-6]。

1 病例资料

患者女,53岁。5年前(2017年6月)因贫血就诊,血常规示:血红蛋白73 g/L,白细胞及血小板正常;骨髓细胞学示:骨髓瘤细胞占比37%,外周血异常浆细胞28%,免疫分型为CD38++CD138+CD56+CD19-cKappa+CD45dim+,染色体核型45,XX,+1,der(1;13),der(1;14),-13,add(15),免疫固定电泳为IgG-k型;FISH检测示:1q21扩增,诊断PCL,予PARD(硼替佐米、阿霉素、来那度胺及地塞米松)四药联合方案治疗3疗程,2017年11月复查患者疗效,根据国际骨髓瘤工作组疗效标准[7]评价达完全缓解(CR),建议干细胞动员采集备后续自体造血干细胞移植,患者家人拒绝,因经济原因随后予来那度胺及糖皮质激素维持治疗。2018年9月来院复查,疾病首次复发,予PARD原方案治疗6疗程后,疾病评估达部分缓解(VGPR)。2020年6月再次乏力不适入院,外周血异常浆细胞20%,免疫分型为CD38+CD138+CD56+CD19-CD45dim+,疾病再次复发,予DRD(CD38单抗、来那度胺及地塞米松)方案再诱导3疗程,达到部分缓解(PR),5月后疾病进展(第3次复发),治疗上予泊马度胺联合苯达莫司汀方案2疗程,患者疾病未见改善。2021年1月行靶向B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗,在CAR-T细胞制备过程中患者接受预处理化疗:氟达拉滨(30 mg/m2,静脉注射,每天一次,连续3 d)联合环磷酰胺(300 mg/m2,静脉注射,每天一次,连续3 d);肿瘤细胞清除完成后第2 d,静脉输注BCMA-CAR-T细胞制剂,输注6.98×107个CAR阳性T细胞(细胞活性89.2%),未发生细胞因子释放综合征,在输注后30 d评估骨髓形态学未见浆细胞,免疫固定电泳(+),免疫分型未见异常浆细胞,疗效达VGPR,患者体内仍能检测出CAR-T细胞,继续予来那度胺维持治疗,患者无进展生存14月。2022年3月因皮肤包块及胸闷入院,外周血免疫分型示CD38-CD138+CD56-CD19-CD45dim+细胞占46%,包块穿刺检查为异常浆细胞表达,疾病第4次复发,拒绝行进一步治疗。

2 讨论

PCL诊断标准[7]为呈现白血病临床表现或MM临床表现,外周血白细胞分类中浆细胞≥20%或绝对数≥2×109/L,骨髓浆细胞增生,原始和幼稚浆细胞明显增多伴形态异常,外周血循环浆细胞超过20%,或外周血浆细胞绝对计数超过2×109/L。最近文献[8]显示,循环浆细胞水平降低≥5%时患者有类似不良预后。国际骨髓瘤工作组的共识声明中,PCL诊断标准应被重新考虑,因现有定义有可能低估疾病的真实发生率,应充分认识到循环浆细胞对不良预后的影响[8]。

PCL患者在突变谱中表现出更高水平的遗传异质性和独特的遗传特征[9],表现为频繁的MYC易位和t(11;14),同时常伴有高风险t(4;14)和/或t(14;16)和/或者del(17p13)和/或≥3个伴随突变[10]。PCL也具有其他高风险基因组特征,如gain 1q和del(1p32),但如果没有合并t(11;14),总体生存率尚好[11]。

PCL患者中位OS为4～6月,新型治疗方法如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体治疗及造血干细胞移植,可略微改善中位OS[12]。目前PCL尚无标准治疗方案或最佳化疗方案,主要参照MM的治疗方法。近年来,PCL管理主要集中在诱导上,辅以自体造血细胞移植(Auto)的巩固,一些患者也选择降低预处理强度(RIC)异基因造血细胞移植(Allo)。虽然许多MM样诱导方案被报道,但PCL最佳诱导存在争议[13-14]。Musto等[13]通过前瞻性试验,先使用来那度胺和地塞米松诱导治疗,然后行Auto(23例患者中9例接受单次Auto,4例接受串联Auto,1例接受自体串联RIC-allo治疗),结果显示ORR为73.9%,中位PFS为14月,中位OS为28月,也证实了PCL常规治疗产生不良预后的结果。也有研究[14]使用来那度胺、硼替佐米或卡非佐米、地塞米松三药联合化疗,如达到至少稳定的疾病(SD)和循环浆细胞<1%,继续ASCT,并使用来那度胺维持治疗,4个周期诱导后ORR为69%,中位PFS为15.1月,中位OS为36月。目前PCL治疗趋向4种药物诱导组合,包括CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及糖皮质激素。关于造血干细胞移植的研究[15-16]显示,同种Allo和Auto患者比较,Allo在36月时复发率较低(45.9% VS 68.4%),但非复发死亡率较高(27% VS 7.3%),串联Auto为患者在首次移植前获得CR的有效方案,而在移植前未获得CR的患者中可选择Auto串联Allo方案。

BCMA是B细胞增殖和存活的关键调节因子,几乎在所有浆细胞肿瘤中高度表达,为强有力的浆细胞生物标志物和具有重要临床意义的治疗靶点[5]。有文献[6,17]指出,对于复发难治型患者,特别是经多线药物治疗或造血干细胞移植后复发的患者,BCMA-CAR-T细胞治疗效果较佳,但也存在争议[18]。本研究中,患者在接受蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗及细胞毒性药物4线治疗后病情快速进展,通过CAR-T细胞治疗后病情缓解,并获得了14个月的无进展生存期。表明患者在CAR-T治疗后可获得积极效果,这为后期PCL患者治疗提供了新的前景,但CAR-T能否作为一线治疗方法仍需进一步探索。

新型药物如单克隆抗体、双特异性或三特异性抗体及抗体药物偶联疗法也逐步应用于PCL治疗[19-20],但治疗效果仍不理想,能否改善PCL患者的预后仍不确切。本病例提示,CAR-T治疗可有效降低肿瘤负荷,改善PCL患者的病情,并有可能延长患者的生存期。