血压昼夜节律变化与颅内动脉粥样硬化斑块特征的相关性研究

宋晓微，桑振华，侯朵朵，陈文文，张红亮，郑卓肇，赵锡海2，，5，李睿，武剑，6，7

高血压作为卒中的危险因素已被广泛认知，既往研究显示，血压昼夜节律也与心脑血管事件密切相关，且这种相关性独立于血压水平。日本血压晨峰-家庭血压（Japan morning surge-home blood pressure，J-HOP）研究通过24 h动态血压监测获得的数据提示，在不合并颈动脉硬化的高血压人群中，非杓型血压是心血管事件的独立预测因素[1]。然而，血压的昼夜节律变化与颅内动脉粥样硬化斑块负荷及易损性的关系如何，尚缺乏相关数据。本研究通过回顾一个高级卒中中心连续收治的颅内动脉粥样硬化影像队列，系统分析血压昼夜节律（杓型、非杓型及反杓型模式）与颅内动脉粥样硬化斑块负荷及易损性的关系，深入了解血压昼夜节律变化与颅内动脉粥样硬化斑块特征的关系，以期为卒中的精准防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集清华大学附属北京清华长庚医院连续收治的颅内动脉粥样硬化影像队列数据。

入组标准：①年龄≥18岁；②合并至少1个危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症等）；③诊断为急性缺血性卒中，发病时间在4周内；④完成头颅MRI及MRA（包括高分辨磁共振血管壁成像）检查；⑤动态血压数据记录完整，要求24 h、日间及夜间有效记录数据均＞70%。

排除标准：①非动脉粥样硬化卒中，如夹层、烟雾病、血管炎等；②心源性栓塞；③合并颅外大动脉狭窄（＞50%）；④MRA数据质量差影响分析。

本研究数据来源于课题组前瞻性卒中影像队列，该队列依托于北京市科学技术委员会重大项目（Z171100001017019）和清华大学精准医学科研计划（10001020104），研究方案获得清华大学附属北京清华长庚医院医学伦理委员会批准（22028-0-02），因本次为回顾性分析，受试者的知情同意被豁免。

1.2 研究方法 所有研究数据从结构化医疗信息系统获得。根据研究目的获得患者年龄、性别等人口学信息，合并危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病、卒中家族史、高同型半胱氨酸血症）情况，以及用药史（降压药、他汀类药物、抗血小板药物）等。

1.2.1 动态血压测量及杓型血压定义分组所有患者均采用Welch-Allyn ABPM 7100动态血压监测仪进行24 h动态血压测量，并详细记录每日活动信息。

（1）血压测量方法：所有动态血压监测由统一培训过的技师按照院内既定的动态血压佩戴方案完成，并在检查前告知患者相关注意事项并做好记录。动态血压监测采用上臂袖带间歇性自动充气加压，然后通过气囊内的压力波信号获得每次测量所得数据。本研究结合住院患者作息将24 h血压设定为日间6：00—22：00，夜间为22：00—次日6：00，动态血压监测自动每隔半小时读数1次。

（2）杓型血压定义及分组：详细记录每例患者24 h所记录的血压指标，分别计算24 h、日间及夜间的平均收缩压和舒张压。参照既往研究进行血压分组：杓型血压为（日间血压－夜间血压）/日间血压≥10%；非杓型血压为0≤（日间血压－夜间血压）/日间血压＜10%；反杓型血压为（日间血压－夜间血压）＜0[2]。

1.2.2 颅内动脉血管壁斑块成像及图像分析所有患者的图像扫描均在配备有8通道头部线圈的GE Discovery MR 750 3.0T磁共振仪器上完成。

（1）图像扫描：扫描方案包括3D TOF MRA、高分辨3D Cube T1加权血管壁成像以及常规的头颅MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及ADC）。其中3D TOF MRA用于判断血管狭窄存在与否及其位置，Cube T1WI用于评估狭窄程度及有无斑块内出血。具体各个序列参数如下：3D TOF MRA采用轴位获取，快速自旋回波（fast spin echo，FSE），重复时间（time of repetition，TR）/回波时间（time of echo，TE）22/2.5 ms，翻转角（flip angle，FA）20°，空间分辨率0.6 mm×1.0 mm×1.2 mm；3D Cube T1WI：自旋回波（spin echo，SE），TR/TE 800/16 ms，FA 90°，空间分辨率0.7 mm×0.6 mm×0.6 mm。

临床常规头颅M R I 序列参数如下：①T1WI，FSE，TR/TE 1750/24 ms，扫描范围24 cm×24 cm，矩阵320×256，层厚5 mm；②T2WI，FSE，TR/TE 5000/95 ms，扫描范围24 cm×24 cm，矩阵512×512，层厚5 mm；③T2-FLAIR，FSE，TR/TE 9000/145 ms，扫描范围24 cm×24 cm，矩阵256×256，层厚5 mm；④DWI，平面回波成像（echo planer imaging，EPI），TR/TE 3000/65 ms，扫描范围24 cm×4 cm，矩阵160×160，层厚5 mm。

（2）图像分析：两位神经放射科医师利用核磁扩展工作站独立对血管壁影像进行判读。主要分析的目标血管区域包括颈内动脉C2～C7段、大脑中动脉M1～M2段、大脑前动脉的近端（A1段）、基底动脉、大脑后动脉的近端（P1段）以及椎动脉的远端（V4段）。所有血管首先在垂直于血管中心线的方向进行多方位重建。

动脉粥样硬化斑块被定义为斑块导致偏心的血管壁增厚，无论造成管腔狭窄与否。斑块内出血定义为在偏心的斑块中出现T1加权高信号，且信号强度大于相邻的脑组织或肌肉（1.5倍）[3]。症状性斑块内出血由卒中医师进行判断，如果出血斑块位于梗死区的责任血管，且为该血管床最大的斑块，没有其他严重的狭窄或栓子来源可以解释该梗死，则该斑块为症状性斑块内出血。如果1个血管床出现多个斑块，最大的斑块被认为是症状相关的斑块。除此之外，其他提示动脉粥样硬化斑块负荷的指标如最大管壁厚度和狭窄程度也应同时进行测量。每个血管床的最大管壁厚度在狭窄程度最严重的地方进行测量，狭窄程度测量参考华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病（warfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）试验标准[4]，本研究将狭窄程度分为4个等级：0级为狭窄程度＜30%；1级为30%～49%；2级为50%～69%；3级为≥70%。针对结果变量的logistic回归分析将血管狭窄程度≥50%定义为中重度狭窄。每个血管床的斑块数量加起来反映每个研究对象总的颅内动脉粥样硬化负荷，本研究将颅内动脉斑块数量≥3个定义为多发斑块。

为了提高两者判读的一致性，首先采用随机数字法挑选20例患者的图像用于两者判读一致性学习，对于结果不一致的病例由第3位经验丰富的医师做出结论。最后，再随机挑出10例（共23个斑块）用于两者影像判读一致性评估，两位医师诊断斑块内出血的一致性达到100%，Kappa值=1.0（P＜0.01），测量最大管壁厚度的一致性也极佳，组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）=0.94（95%CI0.85～0.97）[5]。

1.3 统计学方法 所有数据录入SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量用表示，组间比较采用方差分析；分类变量用百分比表示，组间比较采用χ2检验；血压指标与结局变量的相关性采用logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者基线特征及血压指标比较 共纳入符合条件的颅内动脉粥样硬化卒中患者267例，平均年龄（65.4±12.0）岁，其中男性比例为60.3%（161/267）。杓型血压占纳入人群的13.5%（36/267）。3组不同血压模式人群基线特征比较发现：反杓型血压组年龄更大，合并糖尿病比例更高，差异有统计学意义；血压指标中，反杓型血压组24 h平均收缩压更高，差异有统计学意义；其他危险因素比较差异均无统计学意义（表1）。

表1 入组患者基线特征及血压指标比较

2.2 不同组别人群斑块特征比较 杓型血压组、非杓型血压组和反杓型血压组平均最大管壁厚度、斑块内出血比例、中重度狭窄比例以及多发斑块比例差异均无统计学意义（表2）。

表2 不同血压昼夜节律变化模式患者颅内动脉粥样硬化斑块特征的比较

2.3 血压昼夜节律变化模式与颅内动脉粥样硬化斑块特征的关系 将3组间比较P＜0.1的变量纳入多因素logistic回归分析，比较不同血压昼夜节律变化模式与颅内动脉粥样硬化斑块特征的关系。结果显示：增龄（OR1.053，95%CI1.027～1.080）和糖尿病（OR2.194，95%CI1.186～4.057）与颅内动脉多发斑块独立相关；未发现血压昼夜节律变化模式与颅内动脉多发斑块、中重度狭窄以及斑块内出血存在相关性（表3）。

表3 血压昼夜节律变化模式与斑块特征相关性的logistic回归分析

3 讨论

生理状态下，人体血压模式多表现为夜低昼高型，在夜间睡眠过程中收缩压一般下降10%左右，部分人群夜间血压并无显著下降[6]。前者称为杓型血压，后者为非杓型血压。血压昼夜节律变化一方面与昼夜间交感神经的活动相关，另一方面也与夜间睡眠平卧时心排血量降低相关。多个关于血压昼夜节律与心脑血管事件关系的研究显示，不正常的血压昼夜节律（非杓型血压）与卒中事件发生密切相关[7-8]，且血压模式与卒中预后相关[2]，但血压昼夜节律变化影响心脑血管事件的机制尚不明确。本研究也发现，在入组的颅内动脉粥样硬化卒中人群中，非杓型及反杓型血压患者占绝大多数。

为数不多的关于血压昼夜节律变化与颈动脉粥样硬化关系的数据在既往研究结果中也不尽一致，主要受研究人群、杓型与非杓型血压定义及研究类型等因素影响[9-10]。也有研究显示清晨血压高峰与动脉粥样硬化斑块不稳定相关[11]。受限于颅内动脉粥样硬化斑块评估存在的困难，血压昼夜节律对颅内动脉粥样硬化斑块特征的影响尚未见相关数据。本研究采用高分辨磁共振血管壁成像对颅内Willis环近端血管的斑块负荷及易损性进行定量和定性评估，可弥补既往研究的不足。前期关于血压指标与颅内动脉粥样硬化斑块特征关系的研究发现，血压的日间变异及短期变异性与颅内动脉易损斑块密切相关，短期变异性中24 h血压变异比与颅内动脉斑块内出血独立相关（OR0.731，95%CI0.548～0.976）[12]。不同于24 h血压变异比，血压的杓型状态更强调其昼夜节律，然而本研究未发现血压昼夜节律变化模式与颅内动脉粥样硬化斑块负荷及易损性的相关性，原因可能如下：首先，血压昼夜节律变化对不同血管床的影响可能不同，颅内动脉血管壁解剖结构及血流动力学不同于颈动脉，血压昼夜节律变化对靶器官的损害也存在差异；其次，本研究纳入的人群不同于既往研究人群，获得动态血压数据的方式也不同，既往大部分动态血压数据为高血压人群通过佩戴家庭自动血压监测仪获得的数据，本研究为卒中急性期人群在院期间监测获得的数据。

本研究发现，增龄、糖尿病是颅内动脉多发斑块的独立危险因素，与既往研究结果一致[13]。动脉粥样硬化是一个系统性病理过程，提示病变存在广泛性。本研究采用的指标——最大管壁厚度、狭窄程度以及斑块数量均可在一定程度上反映动脉粥样硬化斑块负荷，但多发斑块更能提示动脉粥样硬化累及血管的广泛性。增龄、糖尿病作为动脉粥样硬化的危险因素在既往研究中已被证实[14-15]。高龄、糖尿病患者动脉粥样硬化负荷重，但本研究未发现这两个指标与颅内动脉粥样硬化斑块易损性的关系。可能原因如下：一方面，斑块内出血多为动脉粥样硬化晚期阶段出现的表现，在本组人群中发生率相对较低；另一方面，由于研究人群的特殊性以及样本量所限，这两个指标与颅内动脉粥样硬化斑块易损性的关系可能被低估。

本文系统研究了血压昼夜节律变化模式与高分辨磁共振血管壁成像所示的颅内动脉粥样硬化斑块特征的关系，可为进一步了解血压昼夜节律变化与卒中事件的关系提供帮助。由于本研究为单中心回顾性研究，存在一定的局限性：首先，样本量较小，纳入人群为急性缺血性卒中人群，受卒中急性期血压升高影响，杓型血压组人数较少；其次，针对血压昼夜节律采用了三分类的方法，忽略了血压的连续变化在其中的作用；再次，由于本研究为回顾性分析，血压昼夜节律与颅内动脉粥样硬化斑块的其他特征如斑块增强等的关系，还有待进一步研究。

反杓型血压人群的年龄更大，更容易合并糖尿病，多因素logistic回归分析结果提示：增龄和糖尿病是颅内动脉多发斑块的独立危险因素。血压昼夜节律变化模式与颅内动脉粥样硬化斑块特征的关系还有待进一步研究。

【点睛】血压昼夜节律变化作为心脑血管事件的预测指标在既往研究中被发现，本文首次借助动态血压指标及高分辨磁共振血管壁成像技术系统分析血压昼夜节律变化模式与颅内动脉粥样硬化斑块负荷及易损性的关系，为今后针对该类人群的血压精准管理提供一定参考。