脑小血管病患者排尿功能紊乱与自主神经功能的相关性研究

田雨，管玲，王伊龙

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种主要累及脑内的小动脉、小静脉及毛细血管的老龄相关的脑血管疾病，影像学上主要表现为脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和脑萎缩[1-2]。CSVD的临床表现多样，既可以引起急性卒中，也可以对患者的认知、情绪、睡眠、步态及排尿功能产生影响，损害日常功能和降低生活质量[3]。

包括尿频、尿急、尿失禁、夜尿增多在内的尿路刺激症状是中老年人乃至CSVD患者的常见症状。既往研究表明，CSVD患者在疾病早期就会出现排尿功能紊乱的症状，先于认知功能的下降和步态障碍的发生[4]。尿路刺激症状也被称为膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB），是指一组以尿急、尿失禁为主要表现的临床症候群，常伴有尿频和夜尿增多[5]。既往研究仅评估CSVD患者排尿障碍的临床症状，尚不清楚OAB在CSVD人群中的发生率。近来一项研究表明，OAB的发生与WMH体积相关，且这种关系独立于年龄、高血压、糖尿病等血管性因素[6]；然而，尚不明确OAB与其他的CSVD影像特征是否存在一定相关性。

尽管少部分研究已经关注到引起CSVD患者排尿障碍的具体机制，但是这些研究多局限于脑结构和脑功能的改变[7-8]。自主神经功能广泛分布于泌尿道的平滑肌，参与人体的排尿反射，目前尚未有证据表明自主神经功能紊乱是否参与CSVD患者排尿障碍的发生[9]。

因此，本研究计划纳入存在CSVD影像改变的患者，对其排尿症状和自主神经功能进行评估，旨在探索OAB的发生与CSVD影像学征象的关系，并进一步探索OAB的发生与CSVD患者自主神经功能的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续性入组2020年1月—2021年1月首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科诊治的CSVD患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）头颅MRI可见CSVD影像学特征，具体为：①WMH，Fazekas分级≥2级；②Fazekas分级=1级且有≥2个血管性危险因素（如高血压、2型糖尿病、脂蛋白代谢紊乱、肥胖、吸烟、饮酒等）；③Fazekas分级=1级且合并腔隙；④新发皮质下腔隙性梗死。（3）签署知情同意书。

排除标准：①急性脑梗死，病灶在DWI序列呈高信号且直径＞20 mm；②急性脑出血；③神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森综合征等；④非血管源性WMH，如多发性硬化、脑白质发育不良；⑤泌尿系统疾病病史，如反复尿路感染、肿瘤、肾炎、肾囊肿等；⑥泌尿系统损伤，包括肾脏、输尿管、膀胱、尿道部位的开放性或闭合性损伤；⑦泌尿系统相关支配神经损伤，如骶丛分支损伤等。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 收集患者的临床信息，包括人口学特征（年龄、性别）、既往病史（高脂血症、2型糖尿病、高血压、卒中或TIA、脑出血、冠心病、反复头痛）、吸烟和酗酒史。同时采用mRS、NIHSS、MoCA和MMSE对患者进行评估。

1.2.2 排尿功能障碍评估 排尿功能障碍采用膀胱过度活动症评分表（overactive bladder syndrome score，OABSS）进行评估，询问患者是否存在尿频、夜尿、尿急和尿失禁四大症状以及症状的严重程度[10]。当患者尿急评分＞2分，且OABSS总分＞3分，符合OAB的诊断。

1.2.3 自主神经功能评估 自主神经功能主要由心率变异性（heart rate variability，HRV）参数反映，包括时域分析指标和频域分析指标[11]。

时域分析采用深圳博英科技有限公司的5导联动态心电图记录仪在患者入组72 h内采集早8：00—次日8：00共24 h的心电数据，获取全部正常窦性心搏R-R间期的标准差（standard deviation of all normal R-R intervals，SDNN）、每5 min正常R-R间期标准差的平均值（SDNN INDEX）、全部正常相邻R-R间期差值的均方根（root mean square differences of successive R-R intervals，RMSSD）、相邻两个正常窦性R-R间期之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比（percentage of R-R intervals with>50 ms of variation，pNN50）、三角指数。

频域分析分为长时程频域分析和短时程频域分析。长时程频域分析参数包括极低频功率（very low frequency，VLF）、低频功率（low frequency，LF）和高频功率（high frequency，HF），采集方法同时域分析。短时程频域分析使用美国BIOPAC公司生产的MP150型7导联心电记录仪对患者进行15 min心电数据采集。使用Acqknowledge 4.4软件对数据进行处理，分析每5 min的心电数据得到相应的HRV参数，3组HRV参数取平均值后得到最终的短时程频域分析参数。HRV参数包括VLF、LF、HF、总功率（total power，TP）、标准化低频功率（LFn）、标准化高频功率（HFn）、低频功率与高频功率比值（LF/HF）。所有采集均在患者入组72 h内进行，时间为14：00—17：00，受检期间患者保持清醒、平卧位以及平静呼吸状态。

1.2.4 脑小血管病影像评估 所有入组患者均完成头颅MRI扫描，序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、SWI和DWI。CSVD影像特征由同一位神经专科医师独立完成，影像判读过程中不接触患者的临床资料，以达到盲评的目的。

CSVD的影像特征依据2013年国际血管改变神经影像标准报告小组制订的诊断标准进行评估[12]。WMH采用Fazekas评分（0～6分）进行评估，分为脑室旁WMH（periventricular WMH，PWMH）和深部WMH（deep WMH，DWMH）。重度WMH定义为Fazekas评分5～6分，重度PWMH和重度DWMH定义为Fazekas评分2～3分。EPVS分为基底节区EPVS（basal ganglia EPVS，BG-EPVS）和半卵圆中心EPVS（centrum semiovale EPVS，CS0-EPVS），使用半定量量表（0～4分）进行评估，重度EPVS定义为3～4分（>20个）。评估患者是否存在腔隙、新发皮质下腔隙性梗死和CMBs。脑萎缩采用全脑皮质萎缩（global cortical atrophy，GCA）量表进行评估。

CSVD疾病负荷采用4分法：①若PWMH=3级或DWMH≥2级，计1分；②BG-EPVS≥2级，计1分；③存在腔隙，计1分；④存在CMBs，计1分。总分为4分[13]。重度CSVD定义为疾病负荷评分3～4分，轻中度CSVD定义为疾病负荷评分1～2分。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。使用偏相关分析探索排尿障碍症状与HRV参数的相关性。结合单因素分析结果，既往研究显示年龄和性别与排尿功能障碍密切相关，因此将年龄和性别作为混杂变量进行校正。所有检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入75例符合入排标准的CSVD患者，其中4例患者未完善OABSS测评，仅71例纳入一般结果分析中。根据OABSS，共17例（23.9%）患者符合临床OAB的诊断标准。与非OAB组相比，OAB组CSVD患者年龄更大[（66.5±10.1）岁vs.（57.6±10.8）岁，P=0.003]、男性更少[8例（47.1%）vs.43例（79.6%），P=0.009]，余既往史及认知功能评估等差异均无统计学意义（表1）。

表1 OAB组与非OAB组CSVD患者一般资料的比较

2.2 脑小血管病影像特征 因3例患者缺乏完整的影像数据或质量问题，仅68例患者纳入影像分析。OAB组CSVD患者具有更为严重的WMH（76.5%vs.49.0%，P=0.048），其他CSVD影像特征及CSVD疾病负荷评分差异均无统计学意义（表2）。

表2 OAB组与非OAB组CSVD患者影像特征的比较

2.3 心率变异性 共计64例CSVD患者具有完整的HRV数据、排尿功能评估和影像资料，最终纳入排尿功能障碍和自主神经功能的关系分析中。OAB组与非OAB组CSVD患者HRV参数比较差异均无统计学意义（表3）。

表3 OAB组与非OAB组CSVD患者HRV参数的比较

2.4 相关性分析 校正年龄和性别的偏相关分析结果显示，RMSSD、pNN50与OABSS总分呈负相关（P<0.05）。此外，RMSSD与急迫性尿失禁评分呈负相关（P<0.05），pNN50与夜间排尿次数和急迫性尿失禁评分呈负相关（P<0.05），LF/HF与尿急评分呈负相关（P<0.05）（表4）。

表4 排尿功能障碍与HRV参数的相关性分析

3 讨论

本研究首次在中国CSVD患者中评估OAB的发生率，并分析排尿障碍与不同CSVD影像特征及疾病负担的关系。本研究发现，约1/4的CSVD患者存在OAB，合并OAB的CSVD患者年龄更大、女性更多、WMH更严重。此外，本研究进一步分析在CSVD患者中HRV参数与OAB临床诊断的相关性，试图探索引起CSVD患者排尿功能障碍的潜在机制和可能的干预靶点。研究结果显示，在CSVD患者中，包括尿频、夜尿增多、尿急、尿失禁在内的OAB与RMSSD和pNN50两项HRV参数有关，提示自主神经功能紊乱可能与CSVD患者的排尿障碍存在一定的相关性。

排尿功能障碍是中老年人群常见的生活困扰，在40岁以上的亚洲人群中其发生率为12.4%，已经成为引起中老年人功能残疾的主要原因之一。在CSVD人群中，排尿功能障碍的发生率更高，却常常因为其他的临床症状显著而被忽视。一项关于WMH的大型队列研究显示，超过70%的WMH患者存在至少1种排尿功能障碍的临床表现，超过60%的WMH患者存在夜尿增多，超过20%的WMH患者存在尿频、尿急及尿失禁[14-15]。一项关于日本老年人群的小样本研究结果显示，超过80%的WMH患者会出现膀胱逼尿肌反射亢进，而无WMH的患者膀胱逼尿肌反射亢进发生率仅为8%[7]。一项研究分析WMH提示与排尿症状的关系，发现WMH提示与急迫性尿失禁显著相关。OAB是一组在无明显尿路感染或其他疾病情况下，以尿急为主要临床特征，伴或不伴急迫性尿失禁，常伴尿频和夜尿增多的临床症候群[16]。在本研究中，超过20%的CSVD患者均符合临床OAB的诊断，提示超过20%的CSVD患者受到以尿急为主的排尿障碍困扰，这与近来一项研究发现约24%的WMH患者受到OAB的困扰相符[6]。本研究仅发现合并OAB的CSVD患者具有更严重的WMH，也与上述研究的结果相符。本研究未发现其他CSVD影像特征及疾病负荷与OAB相关，这与一项既往在中国社区人群中开展的研究结果相似，该研究结果提示CSVD影像特征（包括腔隙、CMBs、EPVS）与排尿障碍无关[17]。本研究尚未发现脑萎缩程度在合并与不合并OAB的CSVD患者间存在差异，而既往报道提示脑体积减小和脑萎缩与CSVD人群排尿障碍有关，推测原因可能有以下几点：①样本量较少；②本研究仅通过脑萎缩视觉分级进行评估，未来应进一步进行更为精确的脑体积定量评估。

自主神经系统广泛分布于泌尿道平滑肌，多种神经系统疾病排尿障碍的发生均已被证实与自主神经功能紊乱相关[18-19]。同时，CSVD患者已被证实存在自主神经功能紊乱[20]，因此，研究者假设CSVD通过引起患者自主神经功能紊乱而导致排尿功能紊乱。本研究使用HRV参数反映CSVD患者的自主神经功能，试图寻找引起CSVD患者排尿障碍的可能机制和未来可能的干预靶点。本研究样本量较小，暂未发现存在OAB的CSVD患者与非OAB患者之间HRV参数水平存在差异。但是OAB患者的多项HRV参数（如长时程VLF、LF、HF）低于非OAB组，提示可能存在自主神经衰弱，未来仍需要在扩大样本的前瞻性队列中进一步验证。本研究结果发现RMSSD和pNN50两项HRV参数与CSVD患者的排尿障碍相关，且不同的HRV参数与不同的排尿障碍症状有关。这提示自主神经功能紊乱可能参与CSVD患者排尿障碍的发生，对CSVD引起的排尿障碍起到一定的中介作用，未来或许可以通过迷走神经刺激等干预自主神经功能的方式改善CSVD患者的排尿症状，从而提高患者的生活质量。

人体的排尿反射活动会有包括脑、脊髓、周围神经节等多级神经元的复杂参与，而中枢神经系统多个部位，如岛叶、额叶、前扣带回等，均参与排尿反射的调控中[21]。Kuchel等[7]发现右侧额叶和右侧额叶下区域的WMH体积与尿失禁的严重程度有关。Tadic等[8]研究发现，在存在排尿障碍的WMH患者中，区域激活现象随着WMH严重程度的增加逐渐变得更为明显，且在额叶最为突出，提示特定部位的脑白质损伤可能会通过影响特定脑区的脑网络连接而影响排尿反射通路，引起排尿功能紊乱。此外，唐明煜等[17]发现合并尿失禁的CSVD患者存在海马旁区萎缩，提示局部海马萎缩可能与排尿障碍有关。以上均提示累及脑内特定解剖部位的病变是引起CSVD患者排尿功能障碍的主要原因。

本研究是国内外首次在CSVD患者中探索排尿功能障碍与自主神经功能相关性的研究。但是本研究是一项单中心研究，样本量较小，获得的结论仍需进一步在多中心、大样本的临床队列中验证。本研究为一项横断面研究，仅可推断CSVD患者的排尿功能障碍与自主神经功能紊乱存在一定相关性，在验证因果假说时仍需要对患者进行长时间的随访。此外，本研究仅通过量表形式进行排尿功能障碍的评估，具有一定的主观性，未来需要进一步利用尿流动力学检查客观评估患者的排尿功能。

在CSVD患者中，部分HRV参数与OAB的严重程度存在一定相关性，提示自主神经功能可能参与CSVD患者排尿功能障碍的发生。

【点睛】本研究首次在脑小血管病人群中发现排尿障碍与心率变异性的相关性，提示自主神经功能紊乱可能是脑小血管病患者出现排尿障碍的机制之一。