出血性卒中：回眸2022

边立衡，鞠奕，熊云云，2，3，4，王文娟，王锦锦，刘丽君，李光硕，林怡君，赵性泉，2，3，5，6，7

2022年，美国卒中学会更新了自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的诊疗指南，虽然近年来出血性卒中治疗方面没有划时代的进步，但人们对这类疾病的认识和理解越来越深入。对ICH基础研究的深入探索必将带来诊疗上的进步。

1 脑淀粉样血管病研究多项进展：诊断标准、影像和生物标志物

1.1 诊断标准的更新 脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）属于年龄相关性小血管病，其病理学标志是β-淀粉样蛋白在脑血管壁上的进行性沉积。波士顿（Boston）标准是临床上常用的CAA诊断标准，目前使用的是2010年更新的版本。近年来，随着MRI标志物的发现，CAA的诊断标准也应与时俱进。2022年，Charidimou团队[1]发表了Boston标准2.0版本并对新版本进行了内部和外部验证。

该研究是一项基于医院的多中心、回顾性研究，对北美和欧洲10个医学中心的临床、影像（头颅MRI）和组织病理数据进行了分析，更新了Boston标准，并进一步验证了其诊断CAA的准确性（图1）。入组标准：①经卒中、记忆或研究型诊所诊断具有潜在的CAA相关临床表现；②影像检查至少包括T2WI、FLAIR和T2

图1 脑淀粉样血管病Boston标准2.0版研究入组流程

*WI轴位（1.5T或3.0T头颅MRI扫描传统的T2

*GRE或SWI序列）；③有脑组织标本（通过活检、血肿清除术或尸检获得，包含至少10根可用于评估的皮质或软脑膜血管）。

与传统Boston标准相比，该研究推出的Boston标准2.0版本更新的内容包括：临床症状除了自发性ICH，还可以是短暂局灶性神经症状发作、凸面蛛网膜下腔出血、认知障碍或痴呆；影像学标准纳入2个脑白质特点（表1）。与传统Boston标准相比，新标准在不降低诊断特异度的同时提高了诊断的敏感度。

表1 诊断散发脑淀粉样血管病的Boston标准2.0版

1.2 新的影像和生物标志物发现 2022年，Beaudin等[2]在Neurology发表了对CAA患者脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）研究的结果。这项横断面研究入组了年龄≥55岁且无神经科或精神科疾病的ICH患者，患者可以完成头颅3T MRI检查，且符合改良Boston标准中“可能的CAA”诊断。研究最终纳入很可能的CAA患者26例、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者12例以及轻度认知障碍患者19例，同时入组健康对照39例（图2）。

图2 脑淀粉样血管病患者的脑血管反应性研究入组流程

该研究通过5%的CO2刺激，用头颅MRI评估CVR，结果发现CAA和AD患者的整体大脑灰质和白质平均CVR较低。较大的白质高信号体积与较低的白质CVR相关，灰质CVR高与患者的整体认知功能、记忆力、执行功能和处理速度良好相关，白质CVR高与记忆力和处理速度良好相关。

该研究发现，CVR降低是CAA的核心特征之一，CVR可能为疾病的严重程度和认知损害提供额外的生物标志物。

CAA是脑叶出血的主要原因，其主要病理学特征是β-淀粉样蛋白在皮质及软脑膜血管壁上沉积。APOE基因多态性与ICH的发生及其临床预后密切相关，其中APOEε4等位基因与CAA的关系最密切。Werring 团队[3]开展的CROMIS-2研究是一项多中心、前瞻性、观察性ICH队列研究，其结果发表在2022年9月份的Neurology上。这项研究探索了APOE基因多态性与ICH和CAA影像学标志物的关系。

CROMIS-2研究纳入年龄＞18岁、1个月内经头颅CT或MRI证实的自发性ICH患者，对患者发病时是否应用抗凝药物不做要求（图3）。研究结果发现，APOEε2等位基因与所有ICH（脑叶和非脑叶）以及脑叶出血相关。APOEε4等位基因与脑叶出血相关。在CAA患者中，APOE等位基因与CT指状突起（CAA的CT标志物）独立相关。没有发现APOE等位基因与蛛网膜下腔扩张存在关联。该研究的结论为APOEε2和ε4等位基因与CAA的影像学特征指状突起存在选择性关联。不同的APOE等位基因可能对CAA相关ICH患者的神经影像标志物产生不同的影响。

图3 CROMIS-2研究入组流程

2 β受体拮抗剂或可作为脑海绵状血管畸形的治疗药物

英国Salmam教授团队[4]在一项前瞻性、基于人群的队列研究中分析了β受体拮抗剂或他汀类药物与脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）所致症状性ICH和持续性/进行性局灶性神经功能缺损的关系。

这项研究基于SAIVMs调查，入组人群满足年龄≥16岁、长期居住在苏格兰、因有症状或影像发现而确诊CCM等条件。研究共纳入300例成年CCM患者，进行了长达15年的随访，结果发现，在CCM患者中，β受体拮抗剂使用与ICH和持续性/进行性局灶性神经功能缺损风险降低独立相关（HR0.09，95%CI0.01～0.66，P=0.018），而他汀类药物对上述风险无显著影响（HR0.37，95%CI0.01～1.07，P=0.067）。该研究的结论需要在进一步的大规模随机对照试验中验证。

3 人工智能助力脑出血肺炎预测模型的高质量研究

卒中相关肺炎（s troke-as s o c i at e d pneumonia，SAP）是卒中后常见的并发症，对患者预后有重要影响。有研究表明，SAP不仅增加卒中患者的住院时长和医疗费用，还是卒中患者死亡的重要危险因素[5]。既往研究证实，ICH患者的SAP发生率高于急性缺血性卒中患者[6-7]。ICH患者需要更积极的SAP预防干预。

首都医科大学附属北京天坛医院赵性泉教授团队[8]在2022年发表了基于北京市ICH登记研究（多中心、前瞻性、观察性队列研究）的数据分析结果，系统地比较了5个相关临床量表对ICH后SAP的预测效能。研究共纳入1964例患者，平均年龄（56.8±14.4）岁，男性比例为67.6%。患者入院时NIHSS评分中位数为11（3～21）分，住院时长中位数为16（8～22）d。共有575例（29.2%）患者在ICH后发生院内SAP。5个临床量表评分预测SAP的AUC范围为0.732～0.800，其中ICH相关肺炎评分-B（ICH-associated pneumonia score-B，ICH-APS-B）的预测价值（AUC 0.800，95%CI0.780～0.820，P<0.001）优于其他风险预测模型，差异有统计学意义（均P<0.001）（图4）。亚组分析显示，在住院时长＞72 h的患者中，所有临床预测量表的预测效能更佳，其中ICH-APS-B（AUC 0.827，95%CI0.806～0.848，P<0.001）的预测效能仍显著优于其他风险模型。在预测ICH后SAP的5种模型中，ICH-APS-B具有最佳的预测性能，表明其可能是ICH患者个体化诊疗和进行相关SAP临床研究的有益工具。

图4 临床预测量表预测脑出血患者院内卒中相关肺炎风险的效能比较

除了验证不同临床量表对SAP的预测效能外，赵性泉教授团队[9]还基于对中国卒中中心联盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）2015—2018年收录的70 540例ICH患者数据集的分析，开发了脑出血相关肺炎-基于logistic回归风险量表（intracranial hemorrhage stroke-associated pneumonia-logistic regression risk score scale，ICH-LR2S2）来预测急性ICH后SAP的风险。研究者将CSCA数据集中的患者资料随机分为训练集（80%）和验证集（20%），并在2019年入组的12 523例患者数据集中进行了前瞻性验证。为了进一步验证量表的效能，赵性泉教授团队还在中国国家卒中登记Ⅱ（China national stroke registrationⅡ，CNSRⅡ）中包括24 860例患者的外部数据集上验证了ICH-LR2S2评分（图5）。

图5 ICH-LR2S2评分研究的流程

ICH-LR2S2评分总分为24分，由独立的预测因素组成，包括年龄、mRS评分、空腹血糖、NIHSS评分、GCS评分、CRP、吞咽障碍、慢性阻塞性肺疾病和当前吸烟（表2）。结果表明，ICH-LR2S2评分对SAP的预测效能（AUC 0.749，95%CI0.739～0.759）优于ICHAPS评分（AUC 0.704，95%CI0.694～0.714）。与之前的SAP风险评分相比，ICH-LR2S2评分增加了空腹血糖和CR P，提高了预测能力。机器学习方法（如XGb o o s t）可进一步提高对SAP的预测性能（AUC 0.772，95%CI0.762～0.782）。在CNSRⅡ外部独立患者队列中的进一步验证显示，ICH-LR2S2评分对SAP的预测性能同样良好（AUC 0.784，95%CI0.774～0.794）。ICH-LR2S2评分基于易获取的临床特征准确识别SAP患者，可以帮助识别疾病早期的SAP高危患者。

表2 ICH-LR2S2评分

4 实验性脑出血中的脑膜淋巴系统

ICH最常见的原因是慢性高血压或CAA导致神经血管单元损伤并释放与脑结构破坏、炎症反应相关的介质。通过手术清除或促进内源性血肿的消退来清除血肿是目前治疗ICH的常见措施。最近，脑膜淋巴系统已被证明是脑源性抗原、免疫细胞和β-淀粉样蛋白等致病物质排出中枢神经系统的关键介质。然而，脑膜淋巴系统是否参与ICH后脑实质内血肿清除和中枢神经系统的病理过程仍不清楚。2022年Stroke上发表了Chang团队[10]的研究结果，该研究在小鼠ICH模型中发现脑膜淋巴管生成和淋巴引流增加发生在ICH后第10～14天，并持续到ICH后至少60 d（图6）。

图6 脑出血动物脑膜淋巴清除血肿实验流程

ICH动物脑膜淋巴功能的损害阻碍了脑实质内血肿的消退，脑膜淋巴功能增强时血肿体积减小。研究者在实验中观察到脑膜淋巴管生成在急性脑损伤后被触发，参与组织炎症和免疫反应的病理过程，与既往的研究结果一致。但脑膜淋巴管生成仅在轻度创伤性脑损伤或脑缺血后的1～2周出现，且在一段时间内没有明显变化。在胶原酶诱导的小鼠脑实质血肿中，可见大量游离铁沉积到脑实质间隙。研究者还观察到ICH后脑内存在长期铁沉积，并与持续性的脑膜淋巴管生成相关。虽然铁诱导的淋巴管生成是否存在仍是一个有争议的问题，但已有研究表明，脑膜淋巴引流有助于维持间质液中的铁平衡，铁调节蛋白可促进肿瘤环境下的淋巴管生成。未来的研究可使用铁螯合剂或转基因等方法来进一步阐明游离铁在ICH中的作用。

尽管研究者们对ICH的治疗措施进行了诸多探索，但目前仍未发现任何药物或手术干预可改善患者的长期预后。越来越多的证据表明，在红细胞溶解之前促进血肿消退，中和溶解红细胞中的有毒铁，有改善ICH患者长期神经功能的潜力。因此，Chang团队使用西洛他唑（已被证明可改善外周淋巴功能）来探索药物靶向干预脑膜淋巴系统能否促进血肿消退，进而改善ICH患者的预后。实验结果显示，西洛他唑可以促进ICH后脑膜淋巴管的生成。在西洛他唑治疗的ICH动物模型中发现，红细胞可通过增强的脑膜淋巴管向颈深淋巴结引流，同时减少血肿体积，并减少长期神经元损失和星形胶质细胞增生，改善ICH模型小鼠的功能结局。这些结果间接支持改善脑膜淋巴功能可加速血肿清除和改善ICH患者功能的观点。西洛他唑的药理学机制是靶向干预脑膜淋巴系统，该实验的结果证明其可以提高脑膜淋巴功能，增加红细胞的摄取和引流，从而加快ICH后的血肿清除。

5 红细胞微粒限制脑出血血肿扩大

ICH后血肿扩大是影响患者预后和死亡的重要危险因素，其中血肿体积是ICH患者30 d死亡的重要预测指标。因此，限制血肿扩大是有希望的ICH干预靶点。红细胞微粒（red blood cell microparticles，RMPs）是一种新型的止血药物。Dave团队[11]2022年发表在Stroke上的实验验证了RMPs可有效限制大鼠颅内出血模型血肿扩大并确定了限制血肿增长所需的RMPs最佳剂量、给药方案和治疗时间窗口。此外，该实验还评估了RMPs对大鼠ICH后组织病理学和长期行为的影响。

临床上，ICH患者在出血后数小时内血肿即会迅速扩张，注射胶原酶后的大鼠在最初几小时内血肿扩张速度较快，可以较好地模拟临床ICH患者的自然病程，因此Dave团队采用注射胶原酶的方式诱导建立ICH模型（图7）。研究者以人红细胞为原料，采用高压挤压法制备RMPs，并对建模后的大鼠采用了低、中、高3种不同剂量的RMPs治疗，以探究最佳RMPs给药模式。鉴于RMPs在血液中的半衰期很短（90 s），给药方式为先给予大鼠负荷剂量RMPs（总剂量的1/3）注射，之后持续输注（总剂量的2/3）以维持RMPs的血药浓度。

图7 胶原酶诱导的大鼠脑出血血肿扩大的时间进程

实验结果表明，与对照组相比，低、中、高剂量治疗组大鼠的血肿体积分别降低17%、40%和6%。低、中剂量RMPs可显著阻止血肿生长，但高剂量RMPs对血肿体积的影响不显著。研究者分析可能原因为在中等浓度下，RMPs主要起到促凝作用，而在高浓度时，RMPs的抗凝血活性可部分平衡RMPs的促凝血活性。

考虑到ICH患者入院时间的潜在变化及RMPs限制颅内血肿的治疗时间窗，该实验测量了ICH后不同时间点的结局指标，结果发现，在诱导大鼠ICH发生24 h后，RMPs限制血肿生长和神经损伤。同时，RMPs不仅能减缓血肿的生长，还能改善模型动物长期的组织学和神经功能结局。

重组凝血因子Ⅶa（recombinant factorⅦa，rFⅦa）是止血过程的启动因子，rFⅦa缺乏会增加出血风险，Dave团队的研究还证明RMPs可改善rFⅦa缺陷血浆的凝血功能，且可在大鼠脑中存在一定的时间，因此能限制ICH大鼠的出血（图8）。该研究证明，RMPs治疗可以限制血肿的扩张，并改善颅内出血后的长期组织学和功能预后，确定了RMPs在改善ICH预后方面的潜力。

图8 红细胞衍生微粒和rFⅦa治疗对胶原酶诱导的自发性脑出血后长期脑损伤和行为缺陷的影响

与rFⅦa相比，RMPs对ICH的治疗具有几个方面的优势：①rFⅦa的促凝活性是由组织因子激活介导的，而RMPs不具有组织因子的作用，不会诱导血栓形成；②RMPs能增强原发性和继发性止血，而rFⅦa仅能增强继发性止血；③RMPs比rFⅦa可激活更多的凝血因子，从而发挥广谱促凝作用。Dave团队观察到，RMPs治疗后没有实质上调节血浆D-二聚体水平，表明RMPs治疗后没有升高血栓并发症的风险。

总体来说，Dave团队的实验结果表明，RMPs治疗可以减小ICH后血肿的扩大，并改善实验动物的长期组织学和功能结果，为此药的临床应用提供了一定参考。

6 早期降压治疗荟萃分析助力脑出血降压策略

ICH急性期血压升高与不良预后相关。目前国际ICH诊疗指南主要基于INTERACT2研究的结果，支持对ICH进行早期强化降压（目标收缩压＜140 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），但随后的ATACH2研究并未得到阳性结果，其他小型的ICH降压研究也是结果各异。因此，目前不同降压措施对ICH临床预后的影响仍存在不确定性。

2022年，澳大利亚的Anderson团队[12]发表了一项针对急性ICH后早期降压治疗研究的系统综述和荟萃分析——BASC研究结果。BASC研究共纳入16项研究，包含5859例发病7 d内、年龄＞18岁、有临床及影像预后数据的急性ICH患者，这些患者随机接受了标准降压（安慰剂/指南）治疗或强化降压（积极/强化降压）治疗（图9）。数据分析显示，与安慰剂/指南治疗相比，积极/强化降压干预对患者的90 d功能预后没有影响，但明显降低了绝对血肿增大（校正OR0.75，95%CI0.60～0.92）和相对血肿增大（校正OR0.82，95%CI0.68～0.99）。研究结论：ICH发病后7 d内采取多种降压干预措施达到强化降压的目标尽管可以限制血肿扩大，但对患者的功能恢复无总体获益。

图9 BASC 研究流程

7 氨甲环酸不增加远隔缺血风险

在自发性ICH急性期，大约有20%的患者在血肿的远隔部位可出现MRI DWI序列上的高信号病灶。既往有研究者认为，止血药物氨甲环酸可能增加ICH患者的DWI高信号病灶，这无疑不利于氨甲环酸进一步在ICH中的应用探索。

2022年3月，英国的Dineen团队[13]发表了TICH-2研究的亚组分析结果。TICH-2研究是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，入组患者随机接受了氨甲环酸治疗（1 g氨甲环酸溶于100 mL生理盐水，10 min团注，序贯1 g溶于250 mL生理盐水，持续静脉滴注8 h）和安慰剂对照干预。Dineen团队对TICH-2研究的事后分析纳入有MRI DWI数据的219例患者，其中氨甲环酸治疗组96例，安慰剂组123例。采用平扫CT评估血肿，以MRI上出现DWI高信号作为主要终点（图10）。研究发现氨甲环酸组并未增加DWI高信号的发生风险（校正OR0.71，95%CI0.33～1.53），也不增加DWI高信号病灶的数量（MD－0.08，95%CI－0.36～0.20）。这些发现为正在进行的和将来的研究提供了支持，即氨甲环酸不太可能诱发急性ICH患者的脑缺血事件。

图10 TICH-2研究MRI亚组分析流程

美国的Oh和Murthy教授[14]为该研究撰写了述评，认为该研究填补了止血药物与缺血事件之间的研究空白。研究设计严谨，包括有明确的影像学定义和严谨的影像学判读过程。不过，该研究仅入组了TICH-2研究中的少数患者，且未进行更为细致的血压控制方面的分析，因此可能存在一定的潜在偏倚。

8 甲磺酸去铁胺可改善中等体积脑出血患者的预后

血肿体积是ICH患者死亡和功能残疾的重要预测因素[15]。预防血肿扩大和血肿清除是目前临床上常用的两种针对血肿的治疗策略。大血肿体积患者似乎更适合进行血肿清除手术，因为其带来的潜在获益要超过手术风险。同时，相比于小血肿体积患者，大血肿体积患者可能更难从单纯药物治疗中获益[16]。这提示不同体积的血肿可能需要不同的治疗方式。除了血肿本身，次发损伤也是潜在的ICH治疗靶点。甲磺酸去铁胺（deferoxamine mesylate，DFO）是一种铁螯合剂，可能通过降低ICH的次发损伤改善患者的结局。

i-DEF试验是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照、无效性设计的Ⅱ期临床研究，入组18～80岁的自发性幕上ICH患者并在发病24 h内对患者进行静脉DFO治疗，旨在探讨DFO治疗ICH的有效性和安全性[17]。对i-DEF试验不同血肿体积患者的事后分析结果发表于2022年的Stroke上，该研究探讨了基线时不同体积血肿患者对DFO的治疗效果的差异性[18]。该事后分析共纳入291例患者，其中中等体积血肿（10～30 mL）患者的DFO治疗效果较好（180 d mRS评分：50.0%vs.25.5%，OR2.66，95%CI1.13～6.27）。研究结论为在基线血肿体积中等的ICH患者中，相比于安慰剂，DFO对功能结局的改善作用更明显，对于小体积和大体积基线血肿患者，DFO治疗的获益不明显（图11）。

图11 i-DEF试验事后分析显示中等体积血肿患者更能从DFO治疗中获益

9 左乙拉西坦可作为脑出血早期抗癫痫药物

癫痫是ICH急性期常见的并发症之一，发生率为6%～15%[19-20]，脑电图捕捉到的亚临床癫痫发作甚至可达30%[21]。癫痫发作可能与ICH的死亡和残疾风险升高有关[22]。目前对ICH采用抗癫痫药物预防癫痫发作的循证证据不多，指南也未明确建议对ICH患者预防性应用抗癫痫药物[23]。因此，需要更多的临床研究来探讨ICH患者早期应用抗癫痫药物的安全性和有效性。

PEACH研究是一项平行设计、安慰剂对照、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，由法国的Peter-Derex教授[24]发起。研究纳入＞18岁、发病24 h内的自发性幕上ICH患者（图12）。入组患者随机接受左乙拉西坦或安慰剂治疗。由于新型冠状病毒感染疫情导致入组缓慢，研究被提前终止。2017—2020年，研究共纳入50例患者。主要结局为72 h内发生至少1次临床发作的癫痫或脑电图捕捉到的癫痫，结果显示，左乙拉西坦组癫痫发生率为16%，対照组为43%，左乙拉西坦组的治疗有效性优于対照组，差异有统计学意义（OR0.16，95%CI0.03～0.94，P=0.043）（图13）。研究结果提示，左乙拉西坦可有效预防ICH后急性癫痫发作。但考虑到样本量等因素的限制，需要更大规模的研究来确定预防癫痫发作是否能改善ICH患者的功能结局。

图12 PEACH研究入组流程

图13 PEACH研究主要结局

同期Solnicky和Ziai[25]的述评认为，尽管PEACH研究显示了预防性应用左乙拉西坦对降低ICH患者癫痫发作的有效性，但研究存在一些明显的局限性，包括提前终止入组造成的样本量不足和统计效能降低；6例患者未接受脑电图扫描，基线不均衡；更重要的是，対照组患者的基线癫痫发作风险更高，以及左乙拉西坦降低的癫痫发作事件多为脑电图捕捉到的癫痫。上述局限性对该研究的结果造成了潜在的偏倚风险。不过，从PEACH研究的结果来看，仍然提示左乙拉西坦是有潜力的预防ICH后癫痫发作的治疗药物，后续研究可进一步探讨其有效性和安全性。另外，该研究也提示了对ICH患者进行脑电图检测的必要性。

本文列举的各项研究的作者为该研究团队主要研究者而非对应参考文献的第一作者。

附录：本文涉及研究的缩写及中文全称