敏感复发广泛期小细胞肺癌应用EP方案二线治疗的可行性，一项多中心、回顾性研究*

曾梓洵，李东，王晓珊，冯岗，柯华，胡瀚，贾蓉，陈孝磊，丁婧，谢华，周进

646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科（曾梓洵、胡瀚、陈孝磊、周进）；610036 成都，中国人民解放军西部战区总医院 肿瘤诊治中心（李东）；610072 成都，四川省人民医院 肿瘤中心（王晓珊）；621000 四川 绵阳，绵阳市中心医院 肿瘤科（冯岗）；610041 成都，成都市第七人民医院 呼吸内科（柯华）；610500 成都，成都医学院 临床医学院（贾蓉）；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所/四川省癌症防治中心/电子科技大学附属肿瘤医院 肿瘤内科（丁婧、谢华、周进）

小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC），是 一类低分化恶性上皮性肿瘤，属于高级别神经内分泌癌，目前约占所有原发性支气管肺癌的15% ～ 20%［1］，由于其具有较强的侵袭性且早期易发生血行转移及淋巴转移，预后极差，多达70%的SCLC患者初诊时即为广泛期（extensive-stage， ES），预后更差［2］。SCLC对化疗高度敏感，初次化疗有效率高达80%左右［3］，但几乎所有广泛期SCLC患者均会在1年内复发［4］。复发后体力评分和器官功能良好的部分患者仍有机会接受二线治疗，但治疗有效率明显下降。临床上将一线化疗结束3个月以后的疾病进展定义为敏感复发［5］。据现有指南和专家共识推荐，敏感复发的患者，可以进行以拓扑替康为主的二线化学治疗，也可选择原一线依托泊苷联合铂类（etoposide-platin， EP）方案再次进行挑战［6-7］，但最佳二线治疗策略仍有待阐明。ES-SCLC后线治疗药物有限，且部分患者体能状态和耐受性较差。如能再次运用前期有效的药物，既可保留后线治疗的药物选择余地，也可了解既往用药已知的不良反应，均对患者治疗有积极的作用。已有研究表明二线使用EP发方案可为敏感复发SCLC患者带来获益［8］，但并未严格区分广泛期与局限期人群，且样本量偏少。因此，我们联合了国内多家肿瘤治疗中心，收集了153例敏感复发ES-SCLC患者完整资料，观察其再次接受EP方案治疗的疗效及安全性，以期为二线治疗敏感复发的ES-SCLC提供真实世界临床数据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经伦理委员会同意，纳入2018年1月至2019年12月就诊于四川省肿瘤医院等5所医疗中心，首诊为ES-SCLC并具备完整的临床和随访资料的患者153例。纳入标准：①年龄≥18岁；②经细胞学或组织病理学检查确诊为SCLC；③首诊时美国退伍军人肺癌协会（Veterans Administration Lung Study Group， VALG）分期为广泛期；④有可评估的病灶；⑤美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分 0 ～ 2分；⑥接受标准一线EP方案化疗后3个月以上复发；⑦二线治疗同样采用EP方案。排除标准：①年龄＜18岁；②妊娠或哺乳期女性；③局限期SCLC；④接受过其他抗肿瘤治疗者；⑤合并其他原发性肿瘤；⑥合并严重心、肺、肝、肾功能损伤以及高危高血压、严重糖尿病患者。

1.2 评价指标

治疗前及每2个治疗周期结束后进行影像学检查，并评估治疗效果和不良反应发生情况。治疗结束后，每2个月进行1次随访，随访截至2021年12月31日。疗效评价依据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版。不良反应根据美国国立癌症研究所院通用毒性标准（Common Toxicity Criteria， CTC）第3版进行评价。主要观察指标为客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料以例数及率（%）表示，连续数据以均数±标准差表示，计量组间比较采用t检验和方差分析，ORR和DCR通过Pearson卡方检验，生存分析采用 Kaplan-Meier 法，生存时间的比较采用 Log-rank 检验，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基线特征

根据纳入排除标准，本研究共纳入患者153例，所有患者均接受EP方案一线化疗，9例患者疗效评价达到CR，107例达到PR，37例为SD，一线平均PFS为5.9个月。入组患者中，男性91例（59.48%， 91/153），女性62例（40.52%， 62/153）；中位年龄62.9岁，≥70岁52例（33.99%， 52/153），＜ 70岁101例（66.01%， 101/153）；初诊时135例（88.24%， 135/153）ECOG评 分 为0 ～ 1分，18例（11.76%， 18/153）为2分；有长期吸烟史者占70.59%（108/153）。一线治疗中86例（56.21%， 86/153）患者接受过胸部放疗，9例（5.88%， 9/153）接受过预防性脑照射，64例（41.83%， 64/153）复发时间≥90天且≤6个月，89例（58.17%， 89/153）复发时间 ＞ 6个月。所有患者均接受EP方案二线化疗，平均疗程为（4.1±1.1）周期，按照二线化疗使用铂类不同分为4个亚组：顺铂组68例（44.44%， 68/153）、卡铂组49例（32.03%， 49/153）、奈达铂组20例（13.07%， 20/153）以及洛铂组16例（10.46%， 16/153）。入组患者基线情况 见表1。

表1 患者临床特征Table 1．Characteristics of Patients （N = 153）

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2.2 疗效及生存情况分析

截至2021年12月，153例患者均完成随访。总体ORR为35.94%，DCR为57.51%，平 均PFS为4.72个月。复发时间 ＞ 6个月的患者PFS较复发时间3 ～ 6月者有明显延长趋势（5.24个月vs 4.0个月，P ＜ 0.001），ORR为40.45% vs 29.68%（P = 0.015）。对于使用不同铂类二线化疗的患者，顺铂组、卡铂组、奈达铂组及洛铂组的平均PFS分别为4.78个月、4.82个月、4.61个月和4.34个月（P = 0.695）。此外，患者是否有长期吸烟史（PFS 4.71个月vs 4.75个月， P = 0.875）及一线治疗中是否接受胸部放疗（PFS 4.74个月vs 4.70个月， P = 0.882）并非含铂二线化疗临床获益的重要影响因素。各亚组疗效分析见图1，表2、3。

表2 不同铂类及复发时间亚组疗效分析Table 2．Response to Second-Line Chemotherapy in Sensitive Relapse SCLC Patients

图1 各亚组PFS分析结果Figure 1．Kaplan-Meier Estimates for Progression-Free Survival of Sensitive Relapsed SCLC Patients

表3 吸烟及放疗与否亚组疗效分析Table 3．Survival of Sensitive Relapse SCLC Patients Receiving Second-Line Chemotherapy

2.3 不良反应分析

153例患者中3级以上不良反应的发生率为91.20%；包括白细胞减少88例，贫血30例，中性粒细胞缺乏伴发热42例，血小板减少58例，腹泻19例，恶心/呕吐37例，肌酐升高29例，ALT/AST升高32例，未发现新的不良反应，所有不良反应在减量、停药及对症处理后缓解。不良反应汇总见表4。

表4 治疗相关不良反应Table 4. Treatment-Related Adverse Events （≥ Grade 3，N = 153）

3 讨 论

SCLC倍增时间短，恶性程度高，生物学行为复杂，早期易发生转移，患者生存情况极差。近年来一些新的抗肿瘤治疗手段不断应用于SCLC，如靶向、抗血管以及免疫治疗等。尤其免疫和化疗的联合，为部分ES-SCLC患者带来疗效的进步［9］，但其提升程度有限，目前EP方案仍是SCLC一线标准治疗的基石［10］。SCLC对放化疗敏感，但极易复发耐药，几乎所有对一线全身治疗有反应的ES-SCLC患者都会逐渐出现疾病进展［2］。

自1996年首次获得批准以来，拓扑替康一直是复发SCLC患者的首选二线治疗药物，静脉用药的生存获益较口服更优［中位PFS为3.8个月vs 2.7个月；中位（overall survival，OS）为8.2个月vs 7.4个月］，但不良反应发生率也更高［11-12］。Edelman等［13］研究显示伊立替康二线化疗中位PFS为3.0个月，中位OS为7.0个月，与拓扑替康组差异无统计学意义。同时也有研究在探索能否通过联合方案提高二线疗效。一项在法国开展的研究比较了口服拓扑替康与EP方案对敏感复发SCLC患者的疗效，结果显示EP方案组的PFS更长（4.7个月vs 2.7个月），但两组间的OS无明显差异，毒性发生率亦大致相同［11］。另一项在日本进行的多中心3期试验（JCOG0605）通过比较拓扑替康单药与EP（含顺铂）联合伊立替康的疗效也得出了类似的结果，指出联合化疗组的PFS（5.7个月vs 3.6个月；P ＜ 0.0001）和OS（18.2个月vs 12.5个月；P = 0.0079）均显著长于拓扑替康组，但由于3药联合化疗毒性过大，并不广泛适用于临床［14］。已有多项研究证实，免疫检查点抑制剂durvalumab和atezolizumab与EP联合使用于ES-SCLC一线治疗具有确定的疗效［9，15］。但其在复发进展后的SCLC中，并未展现出优于传统治疗的疗效，因此免疫药物在后线治疗中的使用亦非常有限。其他的二线治疗还包括新药的探索研究。Lurbinectedin（PM01183）是一种通过选择性抑制肿瘤细胞中的致癌基因转录和DNA修复，从而引发肿瘤细胞凋亡并改变肿瘤微环境的烷化剂［16］。一项单臂、开放标签的lurbinectedin单药治疗多种实体瘤Ⅱ期多中心“篮子”临床试验（lurbinectedin 3.2 mg/m2/21天）纳入了105例既往接受过一线治疗的SCLC患者，二线治疗后ORR为35.2%，中位PFS和OS分别为3.5个月和9.3个月［17］。Lurbinectedin用于 复发SCLC患者的ORR优于拓扑替康二线治疗Meta分析中的ORR（17%）［18］，且血液学不良反应相对较低。此外，PEI方案节拍化疗［14］（每周顺铂25 mg/m2，隔周依托泊苷60 mg/m2，隔周伊立替康90 mg/m2）、 贝洛替康［19］、氨柔比星［20］等方案在SCLC二线化疗中的应用也在探索中。综上，SCLC治疗是目前临床难点。尤其广泛期患者在治疗复发后可选药物较单一，且疗效和安全性都有待进一步改善和提高。除标准二线拓扑替康和新药外，一线治疗中临床应用最为广泛的EP方案再次使用亦是可选方案之一。但敏感复发后再次应用一线方案患者的现有疗效数据，并未区分广泛期与局限期的生存情况差异，同时研究标准不统一，数据质量参差不齐，样本偏少，存在对该类人群疗效和毒性数据补充的临床需求。

本研究共纳入153例敏感复发ES-SCLC患者，接受EP方案二线治疗，药物的种类基本同一线方案。依据采用铂类不同、复发时间差异、一线是否联合放疗及是否有长期吸烟史等进行亚组分析。结果显示总体PFS为4.72个月，符合以往研究结果范 围［8，11，14，21-24］。有报道拓扑替康二线治疗敏感复发SCLC的PFS为3.8个月，OS为8.2个月，虽然该研究未公布广泛期患者的生存情况，但明确指出分期较晚为预后不良因素［12］。本回顾性分析PFS结果相对优于上述报道，分析可能和下列因素有关：（1）国内可选铂类种类较多，临床可根据患者实际选择相应更易耐受的化疗药物，有针对性地控制不良反应，使因毒性减量甚至停药的比例大大减少；（2）本研究患者ECOG评分多为0 ～ 1分，一般情况较好，对化疗耐受性更佳；（3）民众对健康重视程度增加，对治疗的主动性及依从性较以往更优。而复发时间 ＞ 6个月患者的PFS较复发时间≥90天且≤6个月者有显著延长趋势，除了其可能具有相对更高的铂敏感性以外，这些人群的基因背景是否与化疗有效性相关，也是值得探讨的方向之一。我们研究发现，选择不同铂类方案的疗效并无明显区别，提示当时的临床选择，可能更倾向于对患者耐受性的综合评价。减低毒副反应，保证患者生活质量，从而完成预定治疗计划，可能会间接保障患者的治疗疗效。SCLC对放疗较为敏感，在既往研究中证实胸部放疗是SCLC预后的有益因素［25］。并且吸烟可能会导致脑转移发生率增高、预后更差［26-28］。本研究并未观察到放疗和吸烟情况对疗效的影响，与样本量有一定相关性。从理论上讲，生活行为以及重要的抗肿瘤干预，对恶性肿瘤预后会有一定的作用，这都需要更多的临床数据进行分析和总结。此外，研究纳入病例诊断治疗于2018 ～ 2019年之间，缺乏一线化疗联合免疫治疗的数据，故不肯定一线采取免疫联合化疗后，二线同方案疗效仍可与本结果一致。但可以确定的是免疫治疗加入，会增加疗效及毒性影响因素的复杂性。

综上，对于敏感复发的ES-SCLC患者，再次使用EP方案化疗有较好的缓解率、控制率和较长的生存时间，同时安全性可控，并且复发时间大于6个月患者有更好的获益趋势。未来将通过多中心、前瞻性的临床研究来进一步验证ES-SCLC的最佳二线化疗方案。

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