化学原料药生产过程中质量风险管理研究

卢衍明

（福建广生堂金塘药业有限公司，福建邵武 354000）

药品主要是为治疗人们疾病的物品，与人们的健康有着密切的联系，因此其质量问题是人们较为关注的问题。原料药作为医药产业链中的关键环节，其中涉及的化学反应较多，若是未能进行有效管理，则会造成环保、安全的隐患，进而影响人们生命健康。基于此，在医药领域发展期间，为保障药品的健康与安全，应关注药品制作中原料药情况，相关企业应对其进行风险质量管理，以此保障人们的用药安全，促使药品质量体系得以全面发展。

1 制药企业药物生产的现状分析

随着科技的不断发展，各个产业中都在进行技术的更新与发展。但是，目前医药企业技术发展工作以及技术的应用，仍然有较大的局限性。虽然药物研发和生产可以达到一定的质量标准，但是此事不仅需要投入较多的资金，还需要大量的人力和物力资源。许多医药企业对于药品的制造质量并没有给予足够的关注，反而把更多的注意力放在了药品的开发上，而忽视了对药品的制造流程进行质量管理[1]。

同时，在进行生产的过程中，存在着大量的不合格产品，由于受到管理方面的因素影响，许多企业未能对最后的产品放大影响和最后运用效果进行预估，因此未能对生产失败的原因进行分析。这些问题不但对药品的质量和使用产生影响，还会导致药品的生产效率低下。

2 化学原料药生产过程中的常见风险问题

2.1 原料风险

原料风险主要包括原料价格、供应保障及品质的风险。药品原料大部分含有化学中间体、有机试剂，这些原料中的大部分都能够在市面上买到，而且它们的来源很稳定。但是，也有一小部分的原料在生产过程中存在着较大的污染、危险，在对安全监管工作提高的情况下，这些原料的供应经常会被打断，从而对原料药的生产造成影响。这将会对这些原材料的价格产生一定的影响，从而对整体工程的制造费用产生一定的影响。在重点材料方面，没有开展对供货商的实地检查，检查结果不完整，检查结果缺乏科学的评价；评价依据不全，且在更改了供货商信息后没有立即进行更新。在物料验收、存储、发放过程中没有严格遵守仓库管理制度，在实施过程中有差错，储存原辅料、包材的货位卡填写错误，如内容不完整，填写不规范，造成物料管理混乱，无法跟踪。对临时存放在车间的材料，包装材料没有按规定发放、使用、回收，在生产过程中，其中的副产品以及中间体等物料，并未列入物料管理。

2.2 EHS风险

在原料药的制备过程中，由于使用了许多有机物，但是有机物和有机物的性质不同，部分自身具有一定的毒性，造成了后期处理困难，若是未能达标运用或是处理，则会直接影响人们生命安全及触发环境健康安全危险。此类问题出现的根本性原因主要体现在以下几个方面。

（1）缺少一套科学的、完备的、安全的环境保护规划，目前的生产设备和设施难以满足生产安全和环境保护的需要，若不能尽快地加以改善，将会造成无法通过环境保护评价的结果，严重的还会造成倒闭[2]。

（2）工人缺乏安全知识和技能，在作业中不遵守作业规程，不符合安全作业的规定，不仅在生产中会造成安全事故，在使用药品中也会出现安全事故。

（3）员工健康保护方面，因缺少行之有效的方法，致使员工长期暴露于有毒物质中，对人体产生不可逆转的伤害。

2.3 质量风险

在医药制造过程中，品质是一个非常重要的问题，而原料品质的好坏，将会对后续的成品品质产生较大影响。因此在生产的过程中，应对药品原材料中的各种杂质进行严格控制，以保证原料能够达到药典的要求。对原料药质量的影响因素有很多，如工人的熟练程度、原料的质量、设备的运行状况、对设备的选型、生产车间环境的状况等，若对以上任何一个方面的控制不当，都有可能造成产品质量不合格，从而对后续生产造成不利的影响。

2.4 成本风险

近几年来，由于能源、人力、物流等方面的费用不断增加，制药企业的成本也随之增加。对于原料药自身的环保生产和安全生产都有很高的要求，因此在生产过程中，应建立一套行之有效的科学性安全化的环保管理制度，以此提升实际生产过程中的环保性和安全性，进而在管理中节约成本。同时在管理期间，还应按照相应的规范标准进行质量管理，以此减少原材药品运用期间出现浪费的情况，使得整体的生产过程能够达到保质保量的效果。但是当前的药品生产过程中，相关人员并未将现有的安全环保制度落实到生产中，且整体生产管理方式并不科学，在这种情况下，企业的投资费用会增加，并且有增加费用的危险[3]。

2.5 政策风险

近年来，我国相继出台了一系列行业政策，包括《药品注册管理办法》《中华人民共和国药品管理法》《国务院办公厅关于开展仿制药的质量与效果一致性评估的指导意见》等，这些法律法规的出台，将对我国制药行业的生产、注册等各方面产生深远的影响，同时也将对我国制药行业的发展造成巨大的冲击，使得药品的风险性不断增加。

2.6 人员风险

在产品品质与制造作业方面，人员流动大，人员数量少，技术水平低，同时品质和生产管理人员的责任分工不够清晰，质量或生产过度干预彼此的工作，企业负责人干预品质管理人员履行品质管理责任，并且培训制度没有按照实际落实，培训内容不具有实操性，培训档案管理不规范，关键岗位人员，尤其是其中的质量检验人员、质量保证人员、生产操作人员、维修工和电工的培训和考核滞后，一些仓库、质检、生产操作和管理工作的工作人员对《药品生产质量管理规范》（GMP）规定不够了解，对工作不够熟练。

3 化学原料药生产过程中质量风险管理的措施

3.1 加强物料的管理

① 把好物料的采购关。在对原料药生产的风险管理方面，最重要的就是要对原材料进行严格的质量控制，对原材料从采购到使用的每一个过程进行风险管理，要及时找到可能存在的安全隐患和危险因素，并尽快地加以解决。关于诸如中间体、原料、催化剂等与原料药有关的材料及包装材料、工艺添加剂等均应达到相应的品质要求[4]。② 把好储存与发放管理关。所有的材料都要通过严格的检查，然后才能储存。在生产过程中，应采用科学的控制方法，防止污染，交叉污染，以及操作失误。

3.2 降低EHS的风险

在原料药生产过程中，安全和环境方面的风险是无处不在的，而且，由于生产操作和原料的原因，还会给工人带来各种各样的职业病，因此，要想减少EHS 风险，就必须对企业进行全方位的EHS 管理，将EHS 危害因素展开详细的分析，并根据国家的规定，制订EHS 事故预防方案，配备应急防护设施。与此同时，对各主要危害因素进行经常性的安全巡查，对各主要危害因素进行全方位的监测，对各设施的运作状况有所掌握，确保废气、废水、废渣等能够被及时、高效处置。对于高污染的制造工序，在符合国家规定的条件下，可以转换工艺模式，减少环境、健康和安全的风险。另外，还需要进行经常性的改造，提高目前的工艺水准，尽量降低工人接触有毒有害物质的机会，把危险作业降到最低。

3.3 提升质量管理

在原料药的生产环节，质量的一致性也是一项特别的要求，因为药物的生产是一个相关的过程，在原料药阶段，后续不同给药途径阶段，同样对于药品的质量有着较高的要求，但在后续给药途径阶段进行质量控制，比原料药阶段要容易。目前，在对原料药生产过程中的风险控制方面，尚处在起步阶段，缺少一套科学、完整的实施模式。基于此，在进行质量管理过程中，应以药物的制造过程为切入点，归纳出与药物制造品质有关的问题；选取合乎规定的管理方式，再对其管理效果进行评价，在实施过程中，要进行严格管理，以防止发生品质问题[5]。

在此过程中，可以运用到诸如故障树分析、危害分析、关键控制点、预先危害分析、故障模式效应分析、风险排列和过滤等相关的风险控制方法，通过对失效模式影响分析，对风险进行排序和筛选，并针对特定的制造过程进行风险识别。在这两种方法中，设备的风险评价适用于故障模态影响的检验，而人的风险评价通常采用风险排序与筛选相结合的方法，并与统计学方法相结合。在确定了这些风险项目后，要对这些风险做一个详细的分析，确定哪些是可以接受的，哪些是不能接受的，并及时矫正。

3.4 加强设备及成本管理

工厂和设备的正常运转是确保正常运行的关键。原料药生产设备的构造相对较为简单，但是要按照一定的标准配备生产设备、动力设备及存储设备等，不能擅自借用或者挪用，特别是对于像抗菌药物、细胞素等高活性材料，必须有一条独立的生产线和一套配套系统。按照规定，对该装置进行检查后，方可投入运行。对于主要的制造需求，可以通过对成品品质的回顾分析来审查和评价，以及对存储设备、运输设备相应的影响因子的持续监控。在清洗装置时，要考虑到对应的产物，要按照所涉及的材料来判断是否为不能溶解材料的残留物。

此外，还要注意清洁剂，以及其他反应介质。要根据具体的条件来确定残留量限值，否则会增加清洗的困难，对产品的品质不利。之后还需要做好设备的保养和管理工作，在进行原材料的加工过程中，因为有激烈的反应，所以设备的老化速度较快，需要有具体的维修计划、操作程序，并将每项维修工作做好记录。在完成重大维修、改造之后，需要对设备的工作能力进行评估，确认是否会对生产产品造成影响，对测量器具和仪器进行规范校正，使其偏差满足要求[6]。

原材料中升级的成本主要分为员工劳务费、基础原料、生产线的稳定运行生产费用，因此为提升管理的有效性，应进行原料的细化管理，使得整体生产按部就班，如此方能保障风险控制效能，减少成本的浪费情况。

3.5 科学应对政策风险

为保障药品的生产质量，维护药业行业的稳定性，在药品生产过程中，应明确和掌握药品相关的法律法规。如《药品注册管理办法》《中华人民共和国药品管理法》《药品生产质量管理规范》等。同时还应根据自身生产过程中的状况，进行全面的政策信息细化，使得药品的生产与各项条款的规范相契合，以促使生产质量和生产的稳定性，以此提升原料药的控制效果。

3.6 做好人员管理

原料药的制造工艺与其所从事的工作人员的数量、资质和岗位等因素密切相关，对于那些会引起产品质量风险的因素，要想办法改善，减少其出现的概率。在人数上，操作员与各个部门的管理人员之间的搭配要能够保证生产的正常运作。原料药制造企业应当按照自己的实际条件，例如生产种类、生产规模等，设置与之相适应的职位，并确定各职位所需要的员工人数和工作职责。在人员的资格上，按照生产质量管理规范（GMP）的规定，企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人都需要具备一定的学历、经历和工作经历[7]。其他职位上的工作人员，例如QC，QA，以及公用体系的主管，也必须具有相关资格。每个职位的对应责任都要有清晰的界定，而且都是独立的，不能同时担任两个职位。各部门工作人员要明确各自的责任。员工对自己负责的工作内容不明确，对自己的职责不明确，会直接造成工作落实不到位，不能构建责任体系，从而成为重要的风险。

4 结束语

在原料药生产过程中，为保障药品的生产质量，在具体管理的过程中，应对质量管理体系进行完善，并强化整体的风险管理工作，使得原料药生产工作得以被细化，从而有效甄别其中的风险因素，以此针对性地进行管理，提升风险控制效能。只有在生产中抓细节、管重点、全治理，方能有效地提升原料药质量，保障药品的安全性，为人们的生命安全保驾护航。