异基因造血干细胞移植患者不同时间点营养状况及SPN应用对造血重建的影响研究*

杜珊珊，朱文艺，徐 喆，冯筱青，白 倩，王 建

(陆军军医大学第二附属医院营养科，重庆 400037)

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗血液系统疾病的有效手段。通过allo-HSCT，多数血液系统恶性和部分非恶性疾病可得到有效缓解，甚至痊愈[1]。然而allo-HSCT患者不同时间点营养状况变化不清，特别是移植期间补充性肠外营养(SPN)的应用对造血重建的影响目前尚无明确结论。本研究旨在通过分析allo-HSCT患者不同时间点的营养状况变化趋势，以及应用SPN对造血重建影响，为allo-HSCT移植期间制定精准化营养干预方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年9月至2021年9月本院进行allo-HSCT住院患者作为研究对象。最终纳入135例，其中男76例，女59例。预处理方案为：司莫司汀(CCNU)+马利兰(Bu)+环磷酰胺(Cy)+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)+阿糖胞苷(Ara-c)、全身照射(TBI)+Cy、Bu+Cy、TBI+Cy+ATG或Bu+Cy+ATG。预防及治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)主要采用环孢素A或他克莫司+短程甲氨蝶呤+吗替麦考酚酯。移植期间，59例患者输注过“全合一”SPN。纳入标准：(1)接受allo-HSCT；(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)资料不齐全；(2)中途放弃治疗。本研究获得医院伦理委员会批准，伦理审查编号：2022-研第283-01。

1.2 方法

1.2.1收集一般资料

收集患者的移植时间、性别、疾病诊断、人白细胞抗原(HLA)相合度、粒系和巨核系造血重建时间、住层流室时间、住院费用、住院时间等一般资料。

1.2.2营养相关指标

收集患者于入层流室、移植前1 d、移植后7 d、移植后14 d、出层流室的营养指标，包括人体学测量指标[身高、体重、体重指数(BMI)]和营养生化指标[清蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、总蛋白(TP)、血红蛋白(Hb)]。

1.2.3并发症

收集患者本次住院期间发生不良反应的情况，包括感染、肝功能受损、aGVHD、消化道症状(恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、黏膜炎)。

1.2.4营养相关指标标准

营养相关生化指标，低于本院正常参考值范围时，定义为异常值：PA<200 g/L、ALB<40 g/L、TP<65 g/L、Hb<110 g/L；BMI参考我国标准，以18.5 kg/m2和24.0 kg/m2为分界点，分为3组。

1.2.5造血重建标准

中性粒细胞计数≥0.5×109/L称为粒系造血重建；在脱离血制品输注的情况下,连续7 d血小板计数(PLT)≥20×109/L称为巨核系造血重建；如在28 d内，未能或延迟达到这两项指标，则视为造血重建失败或不良[2-3]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 层流室期间营养测量指标变化情况

患者出层流室的ALB、PA、TP、Hb、体重、BMI水平均明显低于入层流室(P<0.001)；患者出层流室的ALB、PA、TP、Hb异常率均明显高于入层流室(P<0.001)。经层流室窗口治疗后，患者体重下降7%(4%，9%)，其中32.6%的患者体重下降<5%，50.4%的患者体重下降5%～10%,17.0%的患者体重下降>10%。男性与女性、HLA全相合与非全相合比较，体重下降率和下降构成比差异均无统计学意义(P>0.05)。不同BMI组体重下降率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而体重下降构成比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1～4。

表1 出入层流室时营养测量指标变化

2.2 层流室期间不同时间点营养测量指标变化

allo-HSCT患者的体重、BMI均在移植前1 d达到最高点，随后逐渐下降；Hb持续下降，在移植后14 d降至最低，随后上升；TP在移植前1 d降至最低，随后上升、下降再上升；ALB在移植前1 d降至最低，随后上升再下降；PA呈降低、上升、降低再上升趋势。患者入层流室时体重、BMI、Hb、TP、ALB、PA水平与移植前1 d、移植后7 d、移植后14 d、出层流室时比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1。

表2 出入层流室时营养测量指标异常情况[n(%)]

表3 层流室期间体重变化情况[n(%)]

*：P<0.05，与入层流室比较。

表4 层流室期间体重下降率比较[M(Q1,Q3),%]

2.3 影响造血重建的因素

以移植后28 d为造血重建时间终点，观察入层流室时BMI、ALB、PA、TP、Hb水平对粒系和巨核系造血重建的影响，组间造血重建成功率比较采用log-rank检验。结果显示，BMI<18.5 kg/m2与BMI≥24.0 kg/m2比较，会延迟粒系造血重建(P<0.05)，而对巨核系造血重建无显著影响(P>0.05)。ALB<40 g/L会延迟粒系、巨核系造血重建(P<0.05)。PA、TP、Hb水平变化对粒系和巨核系造血重建均无显著影响(P>0.05)。见图2。

图2 入层流室时营养指标对粒系、巨核系造血重建的影响

2.4 SPN对造血重建、经济、并发症及体重变化的影响

移植期间是否应用SPN，对住院费用、住院时间、住层流室时间等经济指标，以及粒系、巨核系造血重建的影响无显著差异(P>0.05)。应用SPN可以减缓体重下降(P<0.05)；是否使用SPN对感染、肝功能受损、aGVHD、消化道症状的发生率无显著影响(P>0.05)。见表5。

表5 SPN对造血重建、经济、并发症及体重变化的影响

3 讨 论

营养不良是allo-HSCT移植患者的常见问题。本研究发现，入层流室时已有部分患者的相关营养指标异常，提示这部分患者移植前可能已存在营养不良。研究报道，移植前营养不良患者治疗相关致死率高于其他营养状况正常患者[4]。推荐营养支持应始于移植前，若移植前营养不良未得到纠正，随着疾病进展，相关并发症和移植期间营养需求增加等因素，患者营养状况可能会进一步恶化，从而影响临床结局[5]。本研究中，患者出层流室时ALB、PA、TP、Hb水平明显降低且异常率普遍升高，表明患者移植期间营养消耗大而摄入量又不足，这可能与层流室期间经历强烈的预处理及移植早期并发症有关。预处理期超大剂量放射、化学治疗产生恶心、呕吐、腹泻等不良反应，可引起摄入不足、消化吸收障碍，从而影响机体营养状态，而移植后早期并发症如感染、肠道aGVHD等，同样能引起患者营养代谢紊乱、摄入减少及消化吸收障碍[6-7]。可见，移植期间allo-HSCT患者营养状况面临巨大的挑战。

移植期间体重变化幅度对临床结局有着重要的影响，它与感染率、总生存率都有一定相关性[8]。本研究发现，经历层流室窗口临床治疗后，近70%的患者体重下降明显(>5%)，这与THOMAZ等[9]研究的结果相似。在BMI分组比较中，与BMI<18.5 kg/m2人群比较，尽管BMI为18.5～<24.0 kg/m2人群的体重下降无明显差异，但BMI≥24.0 kg/m2人群的体重下降更加明显，这可能是与机体的自我保护机制有关。在本研究中，性别、HLA相合程度对营养状况的影响差异无统计学意义(P>0.05)，表明这些患者在移植期间均应接受营养评估和营养支持。

欧美肠外肠内营养学会指南均指出[10-11]，对于所有allo-HSCT患者应进行营养评估以确定是否需要给予营养支持。体重、BMI、血清ALB是临床常用的营养状况评估指标。本研究发现，层流室治疗窗口期间，allo-HSCT患者的各项营养指标变化复杂，整体上患者营养状况呈下降趋势。本研究显示，患者移植前1 d体重、BMI与TP、ALB、PA水平的变化不一致，当体重、BMI升至最高点时，TP、ALB、PA水平反而呈下降状态，这可能是因为移植前预处理期的水化治疗使体液潴留，血液相对稀释。可见，营养评估不应仅局限于身体及血液营养指标，单一营养指标在判断营养状况时都存在一定不足。例如体重、BMI不能区分体内脂肪、肌肉、水分等，而血清ALB则容易受外源性血制品输注、水潴留、炎症、肝功能、肾功能等影响[12]。因此,建议结合人体成分分析测定、肿瘤患者营养评估量表等对allo-HSCT患者进行营养评估，使结果更准确。

造血功能恢复是造血干细胞移植成功的标志。有研究发现，造血重建时间与患者移植预后相关，血小板植入时间与患者总生存率呈负相关，与移植后致死率呈正相关[13]。研究显示，移植前BMI、血清ALB与临床结局相关[14-15]，但很少有研究报道移植前BMI、血清ALB对造血重建的影响。本研究显示，入层流室ALB<40 g/L会延迟粒系、巨核系造血重建(P<0.05)；BMI<18.5 kg/m2与BMI≥24.0 kg/m2比较，也会延迟粒系造血重建(P<0.05)，表明移植前改善患者的BMI和ALB水平可能有助于粒系、巨核系更早植入，当患者出现BMI<18.5 kg/m2或ALB<40 g/L，应及时纠正，降低造血重建失败/不良的风险。

欧美肠外肠内营养学会发表的关于造血干细胞移植患者的营养治疗共识指南，建议对营养不良患者及早进行营养干预[10-11]。对于口服食物摄入不足且胃肠道功能正常的患者，首选肠内营养。当肠内营养不能满足患者所需时，再行肠外营养支持。研究表明，与肠外营养比较，虽然肠内营养在感染率、生存率、非复发致死率方面可能更有优势[16-17],但在allo-HSCT患者临床实践中，肠内营养耐受性差，肠外营养仍为国内外主要的营养支持途径。本研究结果显示，移植期间应用SPN能有效减缓患者体重下降(P<0.05)，表明allo-HSCT患者可通过SPN得到改善营养变差情况。SHEEAN等[18]和GONZALES等[19]研究报道，肠外营养会增加移植患者并发症、延迟造血重建、增加经济负担等，但本研究中应用SPN的患者并未发现此类现象。临床上应用肠外营养的人群主要为病情重、摄食差的患者，本研究也一样针对病情重、食欲差的患者应用SPN。出现结果差异原因有可能是：(1)本研究应用SPN而非全肠外营养支持，SPN的优点在于补充营养的同时，保留了患者经口摄食的生理需求，减少了不良反应的发生；(2)本研究使用的SPN是由专业营养支持团队制定的个体化营养配方，且由医院静脉营养配置中心配制而成。合理应用SPN可能有益于缓解allo-HSCT患者营养变差且不延迟造血重建。

综上所述，allo-HSCT期间营养状况变化复杂，应综合全面地进行营养评估，及时合理进行营养干预，特别是SPN的应用有益于患者治疗，提倡由专业营养支持团队干预。本研究仍存在局限性：样本量较小，研究时长较短，没有随访数据等，此后作者将继续扩大样本量，增加营养评估方法和营养干预的前瞻性研究，为改善allo-HSCT患者营养状况及精准营养干预方案提供临床依据。