不同剂次糠酸莫米松乳膏治疗儿童严重生理性包茎的临床效果比较*

周广伦，尹鉴淳，孙俊杰，刘晓东，杨志林，李守林

(深圳市儿童医院泌尿外科，广东 深圳 518034)

小儿严重包茎可引起包皮龟头炎和尿路感染等问题[1]。包皮环切术是治疗包茎的主要方式。国外有文献报道，每天2次外用类固醇治疗儿童包茎效果良好[2-3]，但国内相关研究报道较少。学龄前和学龄期儿童早上须按时上学，可能难以坚持每天早晚用药。每天1次局部类固醇激素治疗是否与每天2次或多次疗效相当，尚缺乏相关报道。本研究探讨每天1次与每天2次，连续4周外用0.1%糠酸莫米松乳膏治疗3～11岁儿童严重生理性包茎的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2021年4月本院包茎诊断明确且符合纳入、排除标准的605例患儿作为研究对象。采用随机数字表法将其分为观察组(303例)和对照组(302例)。观察组年龄3岁(36个月)至10岁11个月(131个月)，中位年龄67个月(59个月，75个月)；对照组年龄3岁(36个月)至10岁8个月(128个月)，中位年龄68个月(57个月，77个月)；两组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：所有儿童均有严重生理性包茎，家长要求治疗。参照Kikiros分类方法[4]将包茎分为5级：5级为包皮完全不能上翻；4级为包皮稍微回缩，阴茎头和尿道外口不可见；3级为包皮部分上翻，显露尿道外口；2级为由于狭窄环限制，包皮上翻仅显露部分阴茎头和尿道外口；1级为包皮可完全上翻但有狭窄环；0级为包皮可完全上翻且无狭窄环；其中4～5级定义为严重生理性包茎(图1A、B)。排除标准：继发性或病理性包茎；未完成用药疗程及随访者；近期局部或全身使用糖皮质激素者。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

药品选用0.1%糠酸莫米松乳膏(河南羚锐生物药业有限公司)。用药方法：将包皮上翻呈绷紧状态，显露包皮口及狭窄环，取少许乳膏均匀涂抹在包皮狭窄环及周围约1 cm处(图1C)。观察组每晚用药1次，对照组早晚用药各1次，均持续4周。两组用药4周结束后嘱患儿每晚上翻包皮和局部清洗。

1.2.2疗效评定

两组在治疗后2周、4周和3个月复诊，以评估疗效。有效标准定义为包茎分级下降至0～1级(图1D)；微效/无效定义为包茎分级下降至2～3级或未下降；复发定义为包茎分级升高。有效率=有效例数/总例数×100%。对药物不良反应者，予以停药。

A：5级包茎；B：4级包茎；C：局部外涂0.1%糠酸莫米松乳膏;D：治疗后的0级包茎。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理。非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以频数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 药物不良反应与失访

观察组与对照组分别有278例和264例完成治疗；两组失访或未完成治疗例数分别为20例和31例；观察组与对照组分别有5例和7例出现局部烧灼或刺痛感，停药后症状消失。

2.2 两组疗效与复发情况比较

观察组治疗后2周有效率低于对照组(P<0.05)，但治疗后4周和3个月的有效率与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月随访时观察组与对照组各有14例和12例复发。两组治疗后的有效情况，见表1。

表1 两组治疗后的有效情况比较[n(%)]

2.3 两组不同包茎分级的疗效比较

观察组中4级、5级包茎分别为190例、88例，对照组中4级、5级包茎分别为197例、67例。治疗后2周，观察组不同包茎分级有效率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后4周和3个月，两组4级和5级包茎的有效率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗后不同包茎分级的有效情况比较[n(%)]

3 讨 论

较多家长希望能尽早治疗学龄前和学龄期男童的包茎，以免影响生活和学业。包茎手术是一种有创性治疗，部分父母难以接受手术，担忧手术并发症和麻醉并发症，故而寻求保守治疗。局部类固醇治疗小儿包茎不仅能取得满意效果，且具有操作简单、低成本和低风险等特点，国外较多学者推荐外用类固醇作为小儿包茎的一线治疗选择[2-3]。局部类固醇治疗包茎的具体机制仍不明确，目前推测类固醇作用机制主要与抗炎、免疫抑制和皮肤变薄效应有关[4-5]。通过上调抗炎基因表达和抑制炎症基因表达，阻止炎症过程中起关键作用的物质如前列腺素、白三烯等释放；抑制参与炎症反应的体液因子活性和白细胞向炎症部位迁移；抑制成纤维细胞和表皮增殖，减少胶原纤维生成并促使胶原纤维和弹性蛋白重新排列，增加阴茎皮肤弹性。

文献报道，使用局部类固醇治疗包茎成功率为67%～95%[2-4]。本研究中，两组患儿治疗后3个月的有效率分别为64.7%和66.3%，与其他研究比较成功率较低，主要有以下原因。(1)本研究纳入的患儿均为Kikiros分类达4～5级的严重包茎患儿，较其他研究患儿的包茎严重程度高。REDDY等[6]研究发现，类固醇治疗小儿包茎的疗效与包茎严重程度相关，低分级包茎相对高分级者的疗效更好。本研究中，4级包茎患儿在不同时期的有效率均高于5级，这与ESPOSITO等[7]的研究结果一致，提示5级包茎较4级严重，需要延续用药疗程才能达到Kikiros分类的0～1级[8]。4级包茎的包皮口与龟头间存在缝隙，类固醇药膏可涂抹在包皮内外板发挥作用，而5级包茎很难将药膏涂抹在包皮内板。(2)本研究对治疗有效的规定更为严苛，定义为包皮能完全上翻，即按Kikiros分类恢复到0～1级，而REDDY等[6]和SOOKPOTAROM等[8]将治疗后包皮能部分上翻(即Kikiros分类为2～3级)的患儿也纳入治疗有效范畴。(3)本研究结果显示，类固醇治疗小儿包茎的临床疗效与其用药时间呈正相关，这与BIJENDRA等[9]和ZAVRAS等[10]研究结果相似。而部分文献报道认为局部类固醇治疗疗程常为4～8周[5，11-12]，为提高疗效个别研究者提倡用药延长至12周[4]。本研究设计用药时间为4周，主要考虑增加患方用药依从性和避免长时间用药可能带来的不良反应，同时也贴合欧洲小儿外科指南推荐的用药疗程。国外对类固醇治疗包茎的具体类固醇种类、用药次数和疗程尚无统一标准。临床常见的类固醇药物包括倍他米松、曲安奈德和糠酸莫米松等。0.1%糠酸莫米松乳膏是一种亲脂性的高效能类固醇激素，局部作用时间长，每天应用1次治疗皮炎和湿疹均能获得良好疗效[13]。本组选用0.1%糠酸莫米松乳膏治疗包茎，结果证实其临床疗效满意，与ESPOSITO等[7]和MAKHIJA等[11]研究结果一致。2019年，欧洲小儿泌尿外科指南推荐类固醇乳膏(0.05%～0.1%)每天给药2次，持续20～30 d，治疗包茎的成功率>90%[14]。LANE等[15]分别采用每天2次持续30 d(60次)和每天3次持续21 d(63次)外用0.05%倍他米松乳膏治疗包茎，有效率为84.5%和87.0%(P>0.05)，其认为临床疗效主要取决于局部类固醇的累积总剂量，而不是每天用药次数。相关文献报道类固醇治疗包茎的用药频次大多为每天2次[2-3]，但部分学龄前和学龄期儿童须每天早晚用药，难以坚持完成疗程；而每天1次用药方案则更具简便性。本研究通过比较每天1次与每天2次外用类固醇治疗包茎的疗效，发现前2周对照组每天2次用药治疗包茎的有效率明显优于观察组，提示早期每天2次用药方案优于每天1次。用药时间延长至4周、3个月，不同用药次数治疗包茎的有效率却无明显差异(P>0.05)。提示持续4周每天1或2次的局部类固醇治疗小儿严重包茎均有良好疗效，而每天1次用药方案可能更适用于学龄儿童。

本研究发现，观察组中有36.9%(70/190)的患儿在治疗后>2～4周起效，并在治疗后4周复查时可达到Kikiros分类的0～1级水平；对照组中有26.4%(52/197)的患儿在治疗后>2～4周起效，高于CHANGOLE等[2]报道的17.6%(每天2次局部类固醇治疗)。这种现象可能与用药时间和药物总量累积有一定关系。观察组经过前2周的药物治疗，许多包茎病例已有缓解，达到Kikiros分类的2～3级(但未达到有效标准)，而后期持续用药和药物逐渐积累，促进了包皮松弛，增加了包皮弹性，使有效率得以提高。

包茎复发是局部类固醇治疗小儿包茎的常见问题，WAI-HUNG等[16]的研究指出，局部类固醇只能暂时使包皮口皮肤松弛和富有弹性，停药后局部皮肤会不同程度地恢复到原有状态，这可能是导致包茎复发的重要原因。文献报道，药物治疗后包茎的复发率为4.0%～17%[6,16]。有报道指出，预防包茎复发的最重要因素是坚持每天上翻包皮[16]。REDDY等[6]提出少数包茎复发者出现在治疗6个月以后，部分患儿停止或改变坚持上翻包皮的习惯，导致复发病例增多。本研究中，观察组和对照组在治疗后3个月复诊发现，包茎复发率较低。提示要加强宣教，要求患儿在停药后坚持上翻包皮，使包皮彻底松弛，消除狭窄环，以延续和巩固药物疗效。本研究使用0.1%糠酸莫米松乳膏治疗小儿包茎的不良反应小、安全性高，仅个别病例出现轻度的药物不良反应，与文献报道结果相符[7,11]。

综上所述，类固醇治疗小儿包茎的临床疗效与其用药时间、用药总量和包茎分级有关。每天1次或每天2次，连续4周的用药方案均能获得满意的疗效。停药后坚持每天包皮上翻是预防包茎复发和保证疗效的重要手段。