口服索马鲁肽治疗2型糖尿病的研究进展

陈 晴 综述，方 明 审校

浙江省义乌市中心医院内分泌科，浙江金华 322000

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)是2型糖尿病(T2DM)患者实现良好血糖控制的有效药物。GLP-1 RA可诱导葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素释放、减少肝葡萄糖输出、延迟胃排空和增加饱腹感，从而使糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量和收缩压适度降低，同时低血糖发生风险较低[1-2]。美国糖尿病协会推荐GLP-1 RA作为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM患者的首选二线药物[3]，欧洲心脏病学会(ESC)已将 GLP-1 RA视为降低T2DM患者心血管风险的一线治疗药物[4]。目前我国已上市了多种GLP-1 RA，包括长效度拉糖肽、中效利拉鲁肽、短效贝那鲁肽等，均通过皮下注射途径给药。即使GLP-1 RA在降糖及心血管获益方面有明显优势，GLP-1 RA治疗在患者中的接受度仍较低，主要与胃肠道不良反应及皮下注射给药途径有关[5]。口服索马鲁肽是全球首个被批准用于口服治疗T2DM的GLP-1 RA，随着这种药物的出现，即使是不愿通过注射方式使用GLP-1 RA的T2DM患者，也可以在糖尿病治疗早期中使用索马鲁肽，为患者提供有价值的口服药物选择[6]。目前该药在我国尚未上市，现对口服索马鲁肽治疗T2DM的最新研究进展综述如下。

1 口服索马鲁肽的药理学

GLP-1 RA是多肽类药物，大分子在胃肠道黏膜穿透性差，易被蛋白水解酶的降解及受酸性环境的影响，因此它在胃黏膜中的吸收较差，口服时生物利用度通常较低，与吸收促进剂相结合可有助于减轻这些障碍[7]。8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)是一种吸收促进剂，将索马鲁肽与SNAC结合后，SNAC会增加胃内片剂周围环境的pH值，从而保护索马鲁肽不被胃蛋白酶降解，并通过跨细胞途径以浓度依赖的方式促进索马鲁肽通过胃上皮细胞来增强吸收[8-9]。进入血液之后，SNAC容易与索马鲁肽解离，不影响索马鲁肽的药理作用[8-9]。

2 口服索马鲁肽的药代动力学

口服索马鲁肽主要从胃中吸收，已有研究证明食物摄入会影响胃pH值并阻止口服索马鲁肽的最大吸收，因此，患者应至少在饭前30 min服用口服索马鲁肽，以免食物干扰[10-11]。索马鲁肽的吸收程度取决于与其结合的SNAC量，有研究表明SNAC为300 mg时，索马鲁肽的血药浓度最高[12]。在T2DM患者中口服给药，索马鲁肽的群体药代动力学估计绝对生物利用度为0.4%～1.0%，每天1次口服7 mg和14 mg索马鲁肽后的平均稳态浓度分别为7.6 mmol/L和14.6 mmol/L，口服后1 h内达到最大浓度，持续给药4～5周后达到稳态[13]。在健康受试者中，口服索马鲁肽与血浆白蛋白广泛结合，半衰期为150 h，在最后一次给药后存在于血液循环中约5周，清除率为0.04 L/h。口服索马鲁肽通过肽链骨架蛋白水解切割和脂肪酸侧链的连续β-氧化进行代谢，通过尿液和粪便排出体外，约3%以完整的索马鲁肽形式从尿中排出[14]。

口服索马鲁肽的药代动力学特性不受患者特定因素的影响，如年龄、性别、种族、民族及肝肾功能。无论肝肾损伤的严重程度如何，它都显示出与皮下制剂相似的药代动力学特性[15-17]。口服索马鲁肽的药物暴露随着体质量增加而减少，但已有研究发现口服索马鲁肽7～14 mg/d为体质量在188 kg以下的患者提供了充足的药物暴露[18]。

由于口服索马鲁肽的吸收依赖于SNAC传递，因此评估药物与药物间的相互作用是非常重要的。多项进行药物相互作用的研究发现，二甲双胍、奥美拉唑、瑞舒伐他汀、赖诺普利、呋塞米、华法林、地高辛、乙炔雌二醇/左炔诺孕酮等药物均未显著影响口服索马鲁肽的药物浓度[19-22]。

3 口服索马鲁肽的临床研究

3.1口服索马鲁肽单药治疗 PIONEER 1是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，比较了口服索马鲁肽与安慰剂单药治疗对仅通过饮食运动控制的T2DM患者的疗效和安全性。共有703例患者被随机分组至口服索马鲁肽3 mg/d(175例)、7 mg/d(175例)、14 mg/d(175例)或口服安慰剂(178例)，主要研究终点为HbA1c与基线的差异，次要终点为体质量与基线的变化。持续服药26周后发现，与安慰剂相比，不同剂量口服索马鲁肽均导致HbA1c水平显著降低，随着药物剂量的增加，HbAlc分别降低0.7%、1.2%及1.4%，超过80%的患者达到了HbA1c<7%的目标，这与索马鲁肽注射剂效果相当。口服索马鲁肽减轻体质量具有剂量依赖性，最高口服剂量可显著减轻体质量，平均减质量2.6 kg。口服索马鲁肽的耐受性良好，最常见的不良事件是胃肠道反应，主要表现为短暂的、轻至中度的恶心和腹泻，并且主要发生在药物剂量递增期间[23]。

3.2口服索马鲁肽与钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的比较 PIONEER 2是一项为期52周的多国、随机、非盲的Ⅲ期临床试验，该试验比较了口服索马鲁肽与SGLT-2抑制剂恩格列净在二甲双胍治疗血糖控制欠佳的T2DM患者中的疗效和安全性。纳入的患者具有与PIONEER 1相似的基线特征，但是该试验中的T2DM患者病程更长，HbA1c水平更高。共有822例患者被随机分配口服索马鲁肽14 mg/d或恩格列净25 mg/d。与恩格列净相比，口服索马鲁肽在第26周时HbA1c水平降低明显，然而，在减轻体质量方面并未取得优势。在第52周时，口服索马鲁肽在HbA1c水平和体质量方面均较恩格列显著降低(-1.3%vs.-0.8%，-4.7 kgvs.-3.8 kg)。两组的低血糖事件都很少，与恩格列净组相比，口服索马鲁肽组的严重不良事件更少[24]。

3.3口服索马鲁肽与二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的比较 PIONEER 3是一项多国随机双盲临床研究，研究数据来自14个国家，包含206个临床机构，持续时间为78周。该研究纳入1 864例口服二甲双胍联合或不联合磺脲类药物血糖控制欠佳的T2DM患者，比较口服索马鲁肽3、7、14 mg/d与DPP-4抑制剂西格列汀100 mg/d的长期疗效、安全性和耐受性。所有接受口服索马鲁肽的患者均以3 mg/d的剂量开始，每4周增加1次剂量，直至达到分组剂量。在第26周时发现，口服索马鲁肽3、7、14 mg/d与西格列汀的HbA1c变化分别为-0.6%、-1.0%、-1.3%和-0.8%，口服索马鲁肽7、14 mg/d在减轻体质量方面优于西格列汀(P<0.001)。在第78周时，与西格列汀相比，口服索马鲁肽7、14 mg/d的HbA1c降低幅度更加明显，对于不同剂量口服索马鲁肽，在体质量减轻方面均优于西格列汀。该研究认为与西格列汀相比，口服索马鲁肽7、14 mg/d在降低HbA1c水平、增加HbA1c达标率、减轻体质量方面的疗效更佳[25]。

PIONEER 7中再次选择西格列汀作为比较药物，旨在评估口服索马鲁肽在504例口服1～2种降糖药物血糖仍未达标的T2DM患者中的疗效和安全性。与PIONEER 3不同的是，该研究的给药方案比较灵活，口服索马鲁肽组中的所有患者最初以3 mg/d开始，并在第8周及之后每8周根据患者的HbA1c水平和药物耐受性进行剂量调整。研究的主要终点是第52周时HbA1c<7%的患者百分比，次要终点是从基线到第52周的体质量变化。在第52周时，接受灵活剂量口服索马鲁肽治疗的患者中，分别有9%、30%和59%的患者接受口服索马鲁肽3、7、14 mg/d。口服索马鲁肽HbA1c<7%的患者比例明显高于西格列汀(58%vs.25%)，口服索马鲁肽组的平均体质量下降也大于西格列汀组(-2.6 kgvs.-0.7 kg)，差异有统计学意义(P<0.05)。但口服索马鲁肽组的总体不良反应高于西格列汀组(78%vs.68%)，最常见不良反应为恶心和腹泻[26]。

3.4口服索马鲁肽与皮下注射GLP-1 RA的比较 PIONEER 4纳入了711例口服二甲双胍单药和/或联合SGLT-2抑制剂降糖的T2DM患者，患者以2∶2∶1的比例随机分配接受口服索马鲁肽14 mg/d、皮下注射利拉鲁肽1.8 mg/d和安慰剂治疗52周。分配到口服索马鲁肽组的患者初始服用3 mg/d，每4周增加1次剂量，直至达到14 mg/d。在利拉鲁肽组中，患者从0.6 mg/d开始并每周增加1次剂量，直至达到最大耐受剂量1.8 mg/d。在第26周时，口服索马鲁肽14 mg/d组、利拉鲁肽1.8 mg/d组和安慰剂组的HbA1c与基线相比分别下降1.2%、1.1%和0.2%。与利拉鲁肽相比，口服索马鲁肽体质量降幅更加明显(-4.4 kgvs.-3.1 kg)。在第52周时，口服索马鲁肽较利拉鲁肽及安慰剂HbA1c下降更加显著，HbA1c达标率更高，体质量减轻效果更好。口服索马鲁肽的安全性和耐受性与利拉鲁肽一致，最常见的不良反应是轻至中度的胃肠道事件。该研究证实与利拉鲁肽相比，口服索马鲁肽在降低HbA1c水平方面的非劣效性，以及在减体质量方面该药均优于利拉鲁肽和安慰剂。对于拒绝皮下注射GLP-1 RA治疗的患者，口服索马鲁肽提供了与注射GLP-1 RA具有相等获益的选择[27]。

PIONEER 9是一项以通过生活方式或一种抗糖尿病药物进行血糖管理仍不达标的日本T2DM患者为研究对象的临床药物试验。它的试验设计类似于PIONEER 4，再次选择利拉鲁肽作为比较药物进行了研究，但是在分组选择上将243例患者分为口服索马鲁肽3、7、14 mg/d，皮下注射利拉鲁肽0.9 mg/d和安慰剂治疗5组。在第26周时，HbA1c的变化与口服索马鲁肽呈剂量依赖性，随着口服索马鲁肽的剂量增加，HbA1c下降幅度更加明显，但与注射利拉鲁肽相比，口服索马鲁肽3、7 mg/d对于降低HbA1c没有明显优势，而口服索马鲁肽14 mg/d的HbA1c下降最多(1.7%)。口服索马鲁肽14 mg/d在52周时减体质量效果最好，体质量下降2.8 kg，而注射利拉鲁肽者体质量却增加了0.4 kg，不同剂量的口服索马鲁肽在HbA1c下降和体质量减轻方面都优于安慰剂[28]。

PIONEER 10是一项为期52周的随机非盲试验，旨在评估口服索马鲁肽与度拉糖肽周制剂在日本T2DM患者中的耐受性和疗效。患者以2∶2∶2∶1的比例随机分配接受口服索马鲁肽3、7、14 mg/d或每周1次皮下注射0.75 mg度拉糖肽。主要研究终点是不良事件的数量，不同剂量口服索马鲁肽受试者在52周内耐受良好，不良事件的总体发生率与注射度拉鲁肽相似，最常见的是轻度胃肠道事件。所有干预措施均导致HbA1c降低，在第26周及第52周，与度拉糖肽相比，口服索马鲁肽14 mg/d时，HbA1c降幅更高，口服索马鲁肽7 mg/d与度拉糖肽的HbA1c降幅相似，口服索马鲁肽3 mg/d的HbA1c降低程度显著低于度拉糖肽。第52周时，口服索马鲁肽14 mg/d平均体质量减轻1.9 kg，而注射度拉糖肽体质量增加1.1 kg[29]。该研究具有一定的局限性，度拉糖肽每周0.75 mg为基础注射剂量，临床上选择每周注射1.50 mg度拉糖肽与口服索马鲁肽间进行比较可能更为合适[30]。

3.5口服索马鲁肽与胰岛素联合治疗 PIONEER 8研究了口服索马鲁肽与安慰剂在接受胰岛素治疗血糖仍未控制的T2DM患者中的疗效和安全性。入选患者长期皮下注射胰岛素和/或联合二甲双胍口服降糖，以1∶1∶1∶1的比例随机分配至口服索马鲁肽3、7、14 mg/d或安慰剂，持续观察52周。在随机分组时将患者每天总胰岛素剂量减少20%并维持至第8周，将治疗期分为2个胰岛素给药阶段，在8～26周，每天总胰岛素剂量不超过随机分组时的剂量，在>26～52周，每天总胰岛素剂量可根据研究者的判断自由调整。与其他PIONEER试验中观察到的一致，HbA1c呈剂量依赖性下降，在第26周及第52周，不同剂量的口服索马鲁肽在HbA1c及体质量下降方面均优于安慰剂。接受7、14 mg/d索马鲁肽治疗的患者，每天胰岛素剂量从基线到第52周分别减少16 U及17 U，而口服索马鲁肽3 mg/d或安慰剂的患者从第26周到52周期间总胰岛素剂量可能增加20%[31]。

4 口服索马鲁肽的安全性

4.1口服索马鲁肽的心血管安全性 PIONEER 6研究中评估了口服索马鲁肽对心血管疾病高危患者的心血管安全性。共纳入3 183例心血管疾病高危T2DM患者(年龄≥50岁且患有心血管疾病和/或慢性肾脏病，或年龄≥60岁且仅具有心血管高危因素)，随机双盲接受口服索马鲁肽14 mg/d或安慰剂治疗16个月。主要结局是首次发生重大不良心血管事件(MACE)，包括死于心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中风。该研究发现口服索马鲁肽与安慰剂相比，心血管病死率和全因病死率均显著降低，MACE相对风险降低21%，口服索马鲁肽具有非劣效性，需要进一步的随机对照试验来确定口服索马鲁肽是否优于安慰剂[32]。最近的一项对56 004例患者进行的网络荟萃分析发现，口服索马鲁肽比艾塞那肽、度拉糖肽和利西拉肽更能降低心血管病死率，并且与利拉鲁肽和皮下注射索马鲁肽效果相似[33]。此外，口服索马鲁肽与皮下注射索马鲁肽的成本相似，并且比利拉鲁肽便宜[34-35]。最新的ESC指南推荐无论是口服还是皮下注射，索马鲁肽均可降低心血管疾病患者或高危患者的心血管事件[4]。

4.2口服索马鲁肽的肾脏安全性 PIONEER 5研究旨在评估口服索马鲁肽在中度肾功能不全[估算肾小球滤过率(eGFR)为30～59 mL/(min·1.73 m2)]的T2DM患者中的疗效和耐受性。背景降糖治疗包括二甲双胍单药、磺脲类药物单药、二甲双胍联合磺脲类药物、基础胰岛素或基础胰岛素联合二甲双胍方案，324例患者按1∶1随机分配口服索马鲁肽14 mg/d或安慰剂。从基线到第26周，口服索马鲁肽在降低HbA1c、提高HbA1c达标率、减体质量方面均优于安慰剂。此外还评估了肾脏疾病的进展和血压的变化，研究中未观察到基于eGFR的肾功能显著变化，与安慰剂相比，口服索马鲁肽的患者蛋白尿有所减轻，收缩压和舒张压也有更明显的下降，表明在慢性肾脏患者中口服索马鲁肽是一种安全的选择并可获得额外益处[36]。

4.3口服索马鲁肽的肝脏安全性 一项随机对照试验研究了在肝功能不全患者中口服索马鲁肽的安全性及耐受性。受试者根据Child-Pugh分级标准分为肝功能正常组及轻度、中度、重度肝功能受损组，并给予口服索马鲁肽降糖治疗，在给药期间和最后1次给药后21 d内测量口服索马鲁肽的血药浓度。各组间末次给药后0～24 h的索马鲁肽血药浓度-时间曲线下面积与末次给药后的索马鲁肽药物最大浓度均相似，肝脏损伤程度对达到索马鲁肽药物最大浓度或半衰期的时间均没有明显影响。在接受口服索马鲁肽治疗的肝功能不全患者中未发现安全问题，报道的不良事件与其他GLP-1 RA的观察结果一致。该试验的结果表明，肝脏损伤对口服索马鲁肽的药代动力学、安全性及耐受性均没有明显影响，在肝功能不全患者中不需要调整口服索马鲁肽的剂量[17]，JENSEN 等[15]进行的另一项有关口服索马鲁肽在肝功能受损患者中的药代动力学研究也得出了一致的结论。

4.4口服索马鲁肽的药物安全性及耐受性 口服索马鲁肽与GLP-1 RA中的其他药物具有相似的安全性及耐受性。口服索马鲁肽的停药率在所有临床试验中各不相同，但在14 mg/d的剂量下通常更高。PIONEER研究中最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘，在接受口服索马鲁肽治疗的患者中，恶心被认为是与药物剂量相关的不良反应，在所有临床试验中，恶心的发生率为5%～20%[23-29,31-32,36-37]。在最近的一项荟萃分析中也得到证实，与安慰剂和活性比较剂相比，接受口服索马鲁肽的患者更易出现恶心和呕吐，而在低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变及急性胰腺炎方面没有观察到安全性指标[38]。另外一项关于GLP-1 RA的荟萃分析发现，胃肠道不良事件的发生率在口服索马鲁肽及皮下注射GLP-1 RA之间没有差异[39]。

与其他GLP-1 RA一样，口服索马鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌或家族史的患者及患有多发性内分泌肿瘤综合征2型和已知对任何片剂成分过敏的患者。胰腺炎是临床试验中报告的严重不良事件，有胰腺炎病史的患者不应使用口服索马鲁肽，如果在治疗期间出现胰腺炎的症状和体征，应立即停用并不再重新使用。不建议孕妇及哺乳期患者使用口服索马鲁肽，备孕期的女性应在尝试受孕前2个月停药。口服索马鲁肽的低血糖风险较低，但同时使用口服索马鲁肽与胰岛素促泌剂或胰岛素会增加低血糖风险。口服索马鲁肽上市后已有研究报道急性肾损伤或慢性肾脏病加重，因此初始治疗或增加口服索马鲁肽剂量时应监测肾功能。

5 小 结

口服索马鲁肽是GLP-1 RA中第1个用于治疗T2DM的口服药物，开启了口服GLP-1 RA的新时代。PIONEER系列试验表明，口服索马鲁肽可显著降低HbA1c和体质量，具有安全性和非劣效性，但应注意胃肠道不良事件的发生，在我国开展进一步的临床试验将有助于提高对这种药物的了解。