黄芪甲苷抗心力衰竭患者缺血缺氧性心肌损伤的机制研究进展

关静，黄凡克，周伊璐，李冰清，陈余文，王悦，孙培媛，吕建峰

在全世界范围内，心力衰竭（heart failure，HF）是导致患者死亡的重要原因［1］，其特征是心脏无法泵出足够的血液和氧气来支持其他器官的代谢需求。HF在全球医疗保健支出中的费用负担令人担忧，2012年美国治疗HF的总成本估计为307亿美元，预计到2030年将增加127%，达697亿美元，相当于每位美国成年人约244美元［2］。欧洲的观察数据显示，HF患者的预后较差，其中急性心力衰竭导致死亡的人数占全因死亡人数的17.4%，而慢性稳定型心力衰竭占7.2%［3］。近年随着我国人口老龄化进程加剧，HF患者数量仍在不断增加，其已成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题［4］。研究表明，HF最常见的发病原因之一是缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD），其会导致患者丧失心肌收缩力，从而诱发不可逆的心肌损伤；而黄芪可明显减轻缺血缺氧性心肌损伤，进而对HF患者产生心血管保护作用［5］。本文旨在综述黄芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）抗缺血缺氧性心肌损伤的机制，以期提高临床医生对AS-Ⅳ的认识，并为HF患者的临床治疗提供参考。

1 HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤的机制

1.1 离子失衡 在内环境稳态中，心肌细胞内外的所有离子浓度在心动周期的开始和结束时是相同的，这也是人体固有的稳态调节功能，当心肌收缩力和心排血量增加时，为适应生理变化，离子驱动力可发挥微小的自我调节作用［5］。而离子失衡可导致心肌功能的丧失，进而引起缺血缺氧性心肌损伤。研究显示，缺血缺氧会抑制心肌细胞中肌浆网（sarcoplasmic reticulum，SR）Ca2+-ATP酶活性，并降低SR Ca2+-ATP酶mRNA、蛋白的表达水平［6］，从而导致心肌损伤，影响心脏功能，进而加速HF的发展。

1.2 氧化应激 氧化应激是HF发生发展的直接或间接病理生理学因素［7］，其是由于过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）损伤细胞蛋白质、脂质和DNA，导致机体抗氧化防御系统平衡失调，进而导致细胞坏死和凋亡［8］。ROS包括氧自由基（如超氧化物）、羟基自由基、单线态氧、过氧自由基以及能够产生自由基的非自由基（如过氧化氢、次氯酸等）。而丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧自由基作用于脂质而发生过氧化反应的终产物，其细胞毒性明显，能加剧细胞膜损伤，从而损伤心肌细胞，使心肌细胞摄取氧和血液的能力下降［8］。生理条件下，细胞内产生少量的ROS，其可正常传导细胞信号，且很容易被自身抗氧化系统消除；然而发生HF时，过量的ROS可导致脂质过氧化物产生过量，引起MDA水平升高，从而触发前馈循环，导致氧化应激水平升高、心肌收缩和舒张功能下降，进而导致心脏功能和结构发生改变，引起缺血缺氧性心肌损伤，进一步加重HF病情。

1.3 线粒体能量代谢异常 研究显示，心肌能量代谢异常是HF发展的重要原因［9］。心肌细胞中有大量的线粒体，其可产生心脏有序活动所需要的95%以上的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），而ATP对于心肌的收缩和舒张功能至关重要［10］。研究显示，ATP/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）比值和ATP/一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）比值会因缺血缺氧而降低，其原因为缺血缺氧可使呼吸链的氧化磷酸化解偶联，导致ATP合成停止和ATP耗竭［11］。而ATP缺乏可导致F-肌动蛋白解聚［12］而扰乱心肌细胞肌丝滑行，其还可导致心肌细胞挛缩［13］，从而诱发心脏收缩和舒张功能障碍，引起缺血缺氧性心肌损伤，进一步加重HF病情。

1.4 血管生成障碍 血管生成涉及细胞外基质重塑和内皮细胞增殖、迁移及毛细血管构成［14-16］。有证据表明，β2-肾上腺受体（β2-adrenoreceptor，β2-AR）过度激活可通过β2-肾上腺素能受体信号通路导致氧化应激和血管内皮功能障碍，从而导致血管内皮损伤，进而影响血管再生，这与内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶联有关［17-18］。而eNOS在一氧化氮（nitric oxide，NO）的释放中起着关键作用，且NO的释放对血管张力和血管壁稳态起决定性作用［19］。血管生成障碍可导致心肌供氧不足、心肌细胞丢失和变性、心肌萎缩和纤维化，最终导致心肌功能障碍和HF［20］。

2 AS-Ⅳ抗HF患者缺血缺氧性心肌损伤的机制

2.1 调节离子平衡 研究表明，HF患者蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）水平降低，而AS-Ⅳ可以升高其水平［21］。AS-Ⅳ可上调心肌细胞中特异性磷酸化蛋白的表达水平，恢复肌浆网/内质网钙ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）2a的功能［22］，继而使机体自发调节Ca2+稳态，导致钙敏感受体（calcium-sensitive receptors，CaSR）表达水平降低、心肌细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）磷酸化水平升高，从而抑制细胞凋亡［23-24］，进而减轻心肌损伤。还有研究显示，AS-Ⅳ不仅可减少内向K+电流以延长动作电位持续时间（action potential duration，APD），还可降低电压依赖性Ca2+通道电流的峰值以防止APD过度延长，避免心律失常的发生，保证血流正常，从而纠正缺血缺氧，减轻心肌损伤［25］。因此，AS-Ⅳ可能通过调节离子平衡来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。

2.2 减轻氧化应激 研究显示，AS-Ⅳ可提高HF患者心肌细胞活力，降低MDA水平及肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性，增加谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，减少ROS和线粒体的丢失［26］。此外，AS-Ⅳ还可刺激核因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）从Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）中释放并易位至细胞核，进而与肌肉腱膜纤维肉瘤结合以启动抗氧化基因血红素加氧酶1的转录，最终清除心脏中的病理性氧化应激产物［26］。研究表明，在心肌缺血/缺氧诱导的HF模型大鼠中，AS-Ⅳ能够抑制ROS爆发，增加耗氧率［27］。在主动脉缩窄术诱导的HF模型大鼠中，AS-Ⅳ能够降低心肌细胞中ROS和过氧化氢水平，减轻氧化应激［28］。因此，AS-Ⅳ可能通过减轻氧化应激来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。

2.3 改善线粒体功能 据报道，在心肌缺血或缺氧期间，ATP通过最大阴离子通道被释放到细胞外，进而导致心肌细胞内ATP水平降低，心肌间质中ATP水平增加［29］。而AS-Ⅳ可上调B细胞淋巴瘤2（B cell lymphoma，Bcl-2）的表达，促进Bcl-2易位至线粒体，进而维持线粒体膜电位，抑制线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放；此外，AS-Ⅳ还可抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（asparpartate-specific cysteine protease-3，caspase-3）的激活，降低Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）的表达水平，减少细胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）的释放，从而增加ATP的产生，进而减少细胞凋亡并减轻缺血缺氧性心肌损伤［30］。还有研究表明，在脂多糖诱导的HF模型小鼠中，AS-Ⅳ可通过调节Toll样受体4（Tolllike receptor 4，TLR4）/NF-κB亚基/过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路介导的能量生物合成而减轻心肌损伤［31］。AS-Ⅳ还可以提高心肌细胞线粒体中转录因子GATA结合蛋白4（GATA binding protein 4，GATA-4）的表达水平，而GATA-4在心脏发育中发挥着重要作用，其可以应答心肌细胞的肥大刺激，促进抗凋亡蛋白的表达及细胞存活，从而发挥心肌保护作用［32-33］。因此，AS-Ⅳ可能通过改善线粒体功能来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。

2.4 促进血管生成 研究显示，AS-Ⅳ可升高血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factory，VEGF）mRNA表达水平，促进血管生成，增加血管密度［10］。还有研究显示，AS-Ⅳ是信号传导与转录激活因子3（signal tranducers andactivators of transcription 3，STAT3）磷酸化的激活剂，其可促进与Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT3信号通路相关的血管生成［34］；AS-Ⅳ可增加VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）mRNA、蛋白的表达水平，增加微血管密度［14］；AS-Ⅳ可以减轻超微结构损伤并促进细胞增殖和血管生成［35］。因此，AS-Ⅳ可能通过促进血管生成来减轻HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。

3 小结及展望

综上所述，HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤的机制包括离子失衡、氧化应激、线粒体能量代谢异常及血管生成障碍，而AS-Ⅳ可能通过调节离子平衡、减轻氧化应激、改善线粒体功能、促进血管生成来抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤。但AS-Ⅳ的部分抗缺血缺氧机制尚存在争议，如线粒体功能改善后本身就可以增强心肌功能，且AS-Ⅳ改善心肌细胞线粒体功能的效果甚微。AS-Ⅳ作为一种从中药中提取的单体，其“多靶点”效应可能使其成为治疗HF的理想药物，故需要更多研究进一步证实AS-Ⅳ抑制HF患者发生缺血缺氧性心肌损伤的具体机制，以为临床提供参考。

作者贡献：关静进行文章的构思与设计、可行性分析，撰写、修订论文；黄凡克、周伊璐、李冰清、陈余文、王悦、孙培媛进行文献/资料收集、整理；吕建峰负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。