雌激素受体阳性乳腺癌新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗的临床研究进展

楚人杰，张彦武

(郑州大学第三附属医院 乳腺外科，河南 郑州 450052)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[1]，其中约有80%患者表现为雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性。这类患者对化疗并不敏感，因此对于局部晚期ER+乳腺癌患者，采用传统新辅助化疗，术前降期效果远不如其他类型乳腺癌[2]。内分泌治疗是ER+乳腺癌的另一种治疗方案，它可以通过阻断雌激素诱导的基因转录，使癌细胞消退，达到与化疗相似的效果，并且副作用更小[3]。但在新辅助治疗阶段，它不仅起效时间要至少4个月，而且对于绝经前或高侵袭性(Ki-67≥20%)乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗的临床反应率明显低于新辅助化疗[4-5]。因此，各大指南也不推荐新辅助内分泌治疗作为一线治疗方案[6]。为了进一步改善ER+乳腺癌患者的术后病理结局，一些研究人员对新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗进行探索。

传统观念认为化疗应序贯内分泌治疗，以避免两种药物之间的拮抗反应[7]，削减药物疗效。但部分研究人员认为，体外实验并不能代替临床效果，利用新辅助化疗联合内分泌治疗，也许可以通过强化治疗达到快速降期的目的。为此，ANZ 1401 ELIMINATE(91MO)试验纳入ER+/Her2-乳腺癌患者，探究了新辅助化疗联合来曲唑(未绝经加戈舍瑞林)的降期效果，从主要终点来看联合治疗组有24%患者降期至病理分期0或 IA，虽低于45%的预期目标，但略优于单纯化疗组的20%[8]。次要终点：联合组的pCR率、ypN0、残余癌症负担0/1，均优于单纯化疗组。该结论提示，新辅助联合治疗在降低肿瘤负荷方面，似乎比单纯化疗更有优势。为了进一步明确新辅助化疗联合内分泌治疗的临床疗效，并探究该方案的适宜人群，本研究将围绕月经状态以及Ki-67指数两方面论述该治疗方案的临床研究进展。

1 绝经前后新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗效果的研究

乳腺癌的发生发展与雌激素密切相关，尤其对于ER阳性和小叶型乳腺癌，比ER阴性和导管型癌对卵巢激素更加敏感[9]。研究表明，月经状态不仅影响雌激素水平的改变，更会影响乳腺癌的复发风险以及乳腺癌治疗的选择和效果[9-10]。因此，本研究考虑从绝经前后两组人群入手，分析新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗的临床效果。

1.1 绝经前后辅助联合治疗效果的研究SWOG8814研究最早表明，对于绝经后ER+乳腺癌患者辅助化疗序贯他莫昔芬的6 a无病生存期(disease-free survival，DFS)明显优于联合治疗(P=0.03)[11-12]。但在随后GEICAM 9401研究[13]中却发现化疗联合/序贯内分泌治疗的5 a DFS并无明显差异(P=0.43)。因为ER+乳腺癌患者5～10 a后，仍有复发高峰[14]。为了更进一步对比两种治疗方案的远期生存预后，SWOG S8814研究后续公布了10 a随访结果，发现序贯治疗的DFS(60%和53%)及存活期(overall survival，OS)(68%和62%)略高于联合组，但差异无统计学意义[14]。一项近2 000例研究样本的meta分析同样表示对于绝经后ER+乳腺癌患者，两种治疗方案在DFS和OS上并无明显差别[15]。这些早期对化疗与内分泌联合治疗的研究，已经对化疗序贯内分泌治疗的传统观念产生了疑问。

对于绝经前患者，除了对生存获益的研究外，也要考虑生殖功能的保留。POEMS等研究均已说明，促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues， GnRH-a)与化疗联用具有保护卵巢的作用[16]。而在SOFT&TEXT中进一步证实了该方案与预后的关系，SOFT部分探究了化疗序贯GnRH-a联合他莫昔芬或依西美坦的疗效，而TEXT则部分研究了化疗同步上述内分泌治疗，两项研究随访5 a及8 a的DFS均无明显差异，随后研究者们还进行了一项探索性的对比分析，发现两种治疗方案在40岁前后两组人群中的临床疗效也无显著差异[17-19]。但在GONO-MIG研究中，却可以明显观察到随着年龄的增长，序贯组比联合组的死亡风险比有下降趋势(P=0.015)[20]，这表明在年轻患者中，联合治疗可能比序贯治疗更有效。同样，SWOG S1007研究也显示，对于绝经前、复发评分≤25分、有1～3个淋巴结阳性乳腺癌患者可以通过联合治疗获得生存获益，但对绝经后的患者没有任何益处[21]。2019年一项大型荟萃分析，更是对37项研究综合分析，认为ER+乳腺癌的辅助治疗中，化疗序贯/同步内分泌治疗显示出相同的疗效；尤其对于绝经前女性，同步要优于序贯[22]。

1.2 绝经前后新辅助治疗效果的研究辅助阶段对化疗与内分泌联合治疗的探索成果，为新辅助阶段提供了线索。尤其对于绝经前乳腺癌患者的治疗，联合治疗显示出了一定的优势。目前国内外已认可的观念是，对于绝经前乳腺癌患者，如果考虑卵巢保护，推荐GnRH-a同步化疗，并不影响患者的生存获益[23]。

Torrisi等[24]针对绝经前、局部晚期ER+乳腺癌患者，研究了新辅助联合治疗与单独化疗的生存差异，发现联合治疗组5 a DFS远高于化疗组(P=0.005)，并且联合治疗组对Ki-67的抑制也更明显(P=0.003)。也有研究表示在新辅助阶段仅使用GnRH-a联合化疗，也能获得更好的临床获益[25]。结合辅助治疗的相关研究，提示绝经前患者似乎是新辅联合治疗的潜在获益人群，但新辅助联合治疗的长期生存获益数据较少，还需要更多的临床证据支持。

对于绝经后辅助联合治疗方案可行性目前存在争议，研究人员进一步探索了该方案在新辅助治疗阶段的疗效。Watanabe等[26]及Mohammadianpanah等[27]的研究均认为新辅助化疗联合内分泌治疗的病理完全缓解率(pathological compete response，pCR)要优于单纯化疗，尤其是后者，化疗联合来曲唑的pCR率为31.25%，远高于单纯化疗的10.00%(P=0.04)。但Mohammadianpanah等[27]的实验中，ER+乳腺癌患者仅占62%，因此利用该数据做出的判断并不准确。Nakayama等[28]也对比了新辅助联合治疗与单纯新辅助内分泌治疗之间的差异，虽然可以观测到联合治疗组能明显缩小肿瘤大小(P=0.0181)，但在主要研究终点客观缓解率(objective remission rate，ORR)上无明显改善，并且在该研究中联合治疗的≥3级不良反应比单纯内分泌治疗(阿那曲唑)更常见(17.2%vs0%)。一项mate分析，将新辅助联合治疗的患者与接受单种药物治疗的患者相比，也表示pCR率及ORR率均没有明显改善[29]。因此，结合辅助治疗阶段的研究成果，认为新辅助联合治疗在绝经后患者的临床表现相比较其他单一治疗方案优势并不明显，在不良反应上，也多于单纯内分泌治疗。就目前临床证据来看，绝经后患者不是联合治疗方案的适宜人群。

2 Ki-67指数在新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗的研究

Ki-67作为判断细胞增殖的标志物，大量研究证实，Ki-67指数的基线水平和变化幅度与ER+乳腺癌患者的预后有明显相关性[30]。Matsunuma等[31]将Ki-67≥14%、ER阳性、Her2阴性乳腺癌患者，随机分为单纯化疗或化疗联合阿那曲唑(未绝经联用亮丙瑞林)，结果显示化疗组和联合组的pCR率及ORR率相当。因此，作者认为对于Luminal B型乳腺癌患者使用联合治疗毫无意义。但Generali等[32]利用模型预测将192例接受他莫昔芬联合蒽环类治疗的患者的pCR率与新辅助化疗的预期pCR率进行比较，认为联合治疗在HR+/Her2-/Ki-67>20%这类患者(pCR=22%)可获得pCR上的受益，但差异无统计学意义(P=0.14)。但由于该研究未设置对照组，需要更有力的前瞻性证据证实上述结论。

Sato等[33-34]的研究对象为ER阳性、Her2阴性、分期为Ⅰ～Ⅲ期、Ki-67≤30%的浸润性乳腺癌患者，在2018、2019年分别发表的两项研究中，根据患者治疗期间的病情缓解情况，对使用内分泌治疗的患者进行分流，继续依西美坦治疗或者是使用化疗联合内分泌治疗，该研究数据表明，在依西美坦效果不佳的情况下，使用联合治疗会明显提高ORR(P=0.02)。但也发现使用联合治疗中≥3级的不良反应要多于单纯内分泌治疗(53%比8%)。并且两项研究联合表明，治疗前 Ki-67<14%的患者适用于单纯内分泌治疗，而基线Ki-67≥14%的患者更有可能改用联合治疗。因此，基于这两项研究结果，Sato指出Ki-67指数可作为ER+乳腺癌新辅助治疗临床决策制定的潜在预测标志物。同样在CBCSG-036研究中证实，对ER+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗中，化疗联合来内分泌治疗的ORR高于单纯化疗组(84.8%比72.6%)(P=0.019)[35]。尤其对于基线Ki-67>20%的患者从NCET中获得了更显著的临床缓解率(91.2%比68.7%)(P=0.001)和更大的2 a PFS益处(91.5%比76.5%)(P=0 .058)。综合上述研究，认为对于高Ki-67指数ER+乳腺癌患者，新辅助化疗联合内分泌治疗可能更优于单一治疗方案，但Ki-67的最佳截断值一直没有明确定义，值得更深入地去探究。

3 总结和展望

在大力发展精准医疗的当下，单一的化疗或内分泌治疗已经难以给ER+乳腺癌患者带来更有效的生存获益，为了更大限度利用药物治疗、缩小肿瘤，大量临床试验探索了多种的临床用药方案，例如利用节拍化疗联合内分泌治疗获得更长期的生存获益，利用氟维司群与化疗的联用逆转化疗耐药作用[7]，通过Ki-67指数的变化指导化疗联合内分泌治疗的适宜人群等等。然而，多样的数据资源也为指导临床用药带来了困扰，如何筛选适宜人群及合理搭配用药方案，避免过度医疗，成为新辅助化疗联合内分泌治疗的下一个问题所在。在本文中发现，对于绝经前和高Ki-67指数的ER+乳腺癌，可以通过新辅助化疗联合内分泌治疗达到术前强化治疗、快速降期的目的。但目前关于新辅助阶段的长期预后数据较少，希望未来有证据级别更高、更长期的随访数据来证实该方案的临床疗效。