支原体与艾滋病相关性的研究进展

朱成斌 ，陈姿旭，段 璟，张之楷，刘 鹏*

（1. 南华大学衡阳医学院基础医学院；2.衡阳市中医医院检验科，湖南 衡阳 421001）

艾滋病，全称为“获得性免疫缺陷综合征”（acquired immunodeficiency syndrome， AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的一种病死率极高的恶性传染病。HIV病毒可侵入人体，破坏人体的免疫系统，令感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力，最后导致死亡。20世纪90年代早期，临床研究发现，发酵支原体、穿透支原体、梨支原体与艾滋病病程发展有相关性，随后陆续发现生殖支原体、人型支原体、解脲脲原体同样可以增加HIV感染后相关的细胞病变效应，加快艾滋病的病程发展，其可能扮演辅助因子或促进因子的角色[1]。因此本文从多个方面总结了生殖道感染性支原体与艾滋病相关性最新的研究成果，包括生殖道感染性支原体与艾滋病的关系，以及其致病、流行、治疗等方面，并为后期艾滋病及支原体的研究提供参考和指导作用。

1 艾滋病相关支原体的致病作用

支原体是一类广泛分布于自然界、无细胞壁、呈高度多形性且能自我复制的最小原核细胞型微生物。支原体属于柔膜纲细菌，基因组较小，只有0.58～2.20 Mb，因而自身生物合成的能力非常有限，表现出严格的宿主寄生和特异性。目前人致病性支原体包括引起人类社区获得性肺炎的肺炎支原体与引起泌尿生殖道感染的支原体。泌尿生殖道支原体主要通过性行为传播，易发生互相传染和反复感染，长期或反复感染会对女性子宫颈和输卵管内的内膜层产生破坏，从而引起宫颈炎、盆腔炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎等疾病，甚至引起不孕不育；引起泌尿生殖道感染的支原体主要有穿透支原体、生殖支原体、解脲脲原体、人型支原体、发酵支原体、梨支原体等。有研究表明，由泌尿生殖道支原体引起的慢性持续感染与AIDS的发生、发展密切相关[2]。在江苏省312名男性HIV感染者/AIDS患者中的生殖支原体、发酵支原体、梨支原体的感染率分别为26.9%、13.8%及21.8%[3]。在林森等[4]的实验中，102例HIV感染者/AIDS患者中共有67例患者尿样中检出支原体，感染率为65.69%，其中，生殖支原体、发酵支原体、梨支原体的感染率分别为22.55%、28.43%、14.17%。

1.1 穿透支原体穿透支原体是1990年LO等[5]从AIDS患者的尿液中分离出的致病性支原体，因其能穿过宿主细胞膜并在细胞中存活而得名。2000年，赵季文等[6]在中国首次从2例AIDS患者尿液中分离出穿透支原体。穿透支原体可利用其顶端结构吸附并穿入细胞，包括淋巴细胞、单核吞噬细胞等，并在细胞内大量复制而致细胞损伤和死亡。核因子-κB（NF-κB）被认为在人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）基因表达的调控中发挥了重要作用，即可提高HIV的复制率。SHIMIZU等[7]研究发现，穿透支原体的脂质相关膜蛋白（LAMPs）与AIDS有关，其能够激活人类单核细胞株人髓系白血病单核细胞（THP-1）中的HIV长末端重复序列（LTRS），从而增强HIV的复制，而 LAMPs对 HIV LTRs的激活即依赖于 NF-κB，NF-κB通过与HIV-1 LTRs中的两个11bp的蛋白质超二级结构（Motifs）结合而激活LTRs驱动的RNA转录。同时，利用反相高效液相色谱法对穿透支原体LAMPs进行纯化，刺激转基因细胞，继而检测荧光素酶的表达水平，发现Toll样受体1（TLR1）和Toll样受体2（TLR2）的协同作用也是穿透支原体激活LTRs所必需。

IYAMA等[8]研究发现，与其他支原体相比，穿透支原体具有较强的诱导原单核细胞/单核母细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和增强HIV-1复制的活性，穿透支原体产生的碳水化合物可能与HIV-1感染后进展有关。CD4+T淋巴细胞是辅助T淋巴细胞识别抗原的信号转导途径，CD4+是HIV的重要受体，也是HIV的主要攻击对象；CD8+是细胞免疫的效应细胞，能释放多种细胞因子，并通过细胞毒性T淋巴细胞效应杀死被感染的靶细胞，是机体抗HIV最重要的免疫细胞，其数量与功能同病毒量呈正相关。HIV感染者早期即出现CD4+T淋巴细胞计数下降和CD4+/CD8+比值下降，感染时间越长，CD4+T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+比值越低。穿透支原体阳性率随AIDS疾病的进展而升高，其原因为穿透支原体可激活CD4+T淋巴细胞，而HIV能够识别并结合CD4+T淋巴细胞表面受体进入细胞，在细胞中由于逆转录酶的作用形成互补的DNA，并整合到CD4+T淋巴细胞的DNA中，从而复制出新的HIV，并破坏大量CD4+T淋巴细胞，从而促进HIV的传播，在HIV患者中，穿透支原体感染与低CD4+T淋巴细胞百分比显著相关[9]。

1.2 生殖支原体生殖支原体是性传播疾病的主要支原体之一，可引起男性非淋菌性尿道炎，也可引起女性的宫颈炎、盆腔炎等疾病，并与早产和自然流产风险的增加显著相关[10]。生殖支原体可导致黏膜破坏，并引发相关的炎症反应（细胞因子表达增加、多形核白细胞反应），进而促进HIV的传染。同时HIV病毒出芽和生殖支原体黏附之间也存在关联，支原体黏附于HIV感染的淋巴细胞上可能会激活病毒复制或释放的过程，从而加速疾病进展。在MAVEDZENGE等[11]研究中，生殖支原体与HIV-1获得之间存在相关性，发现感染生殖支原体的妇女感染HIV-1的风险是未感染生殖支原体的妇女两倍以上。此外，有研究表明，艾滋病患者更容易感染生殖支原体，表明免疫功能低下个体感染生殖支原体的概率增加[12]。艾滋病患者中生殖支原体的检出率较高，也可能是由于这一人群中广谱抗生素使用的增加，导致生殖支原体产生耐药性，无法从体内清除[13]。

1.3 解脲支原体解脲支原体又名解脲脲原体，因菌落细小也称为T株，该支原体由SHEPARD首次从非淋菌性尿道炎患者的尿道分泌物中分离获得[14]。解脲支原体常定植于泌尿生殖道黏膜上皮细胞表面，目前发现解脲支原体感染可导致非淋菌性尿道炎（nongonococcal urethritis， NGU），除引起泌尿生殖系统的炎症外，妊娠期感染还会造成流产、早产等不良结局。解脲支原体之所以能够在哺乳动物体内持续感染，与其能策略性地逃避宿主的免疫并长期潜伏在宿主体内有关。解脲支原体依赖自身的脲酶、磷脂酶和蛋白酶破坏宿主细胞黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）及纤毛等免疫屏障，进而进行入侵、定居及增殖，荚膜样物质刺激机体免疫细胞分泌促炎症因子，从而诱发机体局部组织的炎症反应，引起泌尿生殖道黏膜损伤。韦明等[15]抽取了35例AIDS患者的宫颈分泌物，其中感染解脲支原体患者为5例（14.3%），发现随着CD4+T细胞计数的升高，解脲支原体阳性患者的构成比例较阴性患者降低；随着HIV载量的升高，解脲支原体阳性患者的构成比例较阴性患者升高。一项江苏省男性HIV感染者/艾滋病患者支原体感染的研究调查显示，患者所感染的支原体中，解脲支原体占比最大，检出率为51.71%[16]。目前，HIV通过母婴垂直传播的流行情况正在加剧，有可能发生在子宫内或在分娩及母乳喂养的过程中。有学者指出，由于病原体的感染会刺激机体的免疫应答反应增强，此时大量的免疫细胞会成为HIV的潜在感染目标，支原体尤其是解脲支原体是绒毛膜羊膜炎的一种常见病原体，并且可以垂直传播，因此解脲支原体可能会在孕期增强HIV的传播[17]。

1.4 人型支原体人型支原体最初被称为胸膜肺炎样体，是人类泌尿生殖道、口腔、呼吸道的共生体。泌尿生殖系统中，人形支原体感染常见于女性输卵管炎，部分见于子宫内膜炎、盆腔炎及不孕症患者，男性的感染部位主要见于尿道黏膜。人形支原体在新生儿中主要引起结膜炎和肺炎，通常由分娩时垂直传播而造成感染。人型支原体可引起泌尿系的感染和生殖器的炎症，增加艾滋病的感染风险。研究表明，人形支原体与男性行为者HIV感染风险增高相关[18]。此外，另有研究表明，在HIV感染女性患者中，人型支原体的存在可适度增加生殖道HIV脱落的程度[19]。因此，感染人型支原体的HIV感染妇女可能会增加其性伴侣感染HIV的风险。

1.5 发酵支原体发酵支原体可通过TLR1、TLR2及Toll样受体6（TLR6），激活NF-κB促进HIV的复制，增强HIV的感染能力，加速艾滋病进程。 LEMAITRE等[20]发现发酵支原体与HIV之间存在协同效应，发酵支原体能增强HIV相关的细胞病变作用，电镜观察感染HIV的人急性淋巴母细胞性白血病细胞（MOLT-4），同时进行定量分析，结果发现，HIV和发酵支原体趋向于感染相同的细胞，而且其附着于细胞表面的相同部位。当HIV感染细胞中存在发酵支原体时，细胞病变效应增加，然而这一现象的机制尚不清楚。BAUER等[21]在15例肾功能衰竭的艾滋病患者的肾组织中检测出发酵支原体，而肾功能正常的患者未查及，因此认为，发酵支原体与艾滋病相关性肾病相关。通过发酵支原体与HIV相关性的实验研究总结发现，亚洲人的检测样本中发酵支原体与HIV感染风险相关，但是欧洲和美国少有类似的征象，因此考虑其风险可能与种族也有一定的关系[22]。

1.6 梨支原体梨支原体是从AIDS患者原代淋巴细胞培养物中分离出的一种新型致病性支原体，其一般从AIDS感染者的尸体、体液及外周血单个核细胞中检出[23]。在2015年发表的文章中，陈璐斯等[24]调查的1 541名江苏省男性HIV/AIDS人群中，梨支原体感染率较高（15.4%），在HIV/AIDS人群中未接受高效抗病毒治疗者，梨支原体感染风险高于已治疗者，表明接受抗病毒治疗及机体CD4+T淋巴细胞计数保持较高水平者，可降低梨支原体的感染风险。然而目前，有关梨支原体的研究相对来说较少，其作为HIV感染的促进因子作用尚未明了，有待进一步研究。

2 HIV相关支原体治疗用药情况

泌尿生殖道支原体与HIV感染阳性有显著相关性。支原体缺乏细胞壁，对糖肽类及β-内酰胺酶类等作用细胞壁的抗生素天然耐药；由于缺乏叶酸从头合成途径，因此对磺胺类和二氨基嘧啶类抗微生物药类治疗也无效。支原体的感染通常选择干扰蛋白质合成和抑制DNA复制的抗菌药物，包括四环素类（如多西环素、米诺环素、四环素等）、大环内酯类（如阿奇霉素、交沙霉素、左旋氟沙星等）、喹诺酮类（如加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、环丙沙星等）等药物进行治疗。但是因药物使用的不规范，耐药率已有上升，且不同地区存在不同的耐药情况[25-26]。因此对HIV合并泌尿生殖道支原体感染患者进行治疗时，应该根据地区的流行病学资料，合理选择药物进行治疗。王薇华等[27]的研究结果表明，在治疗耐药性解脲支原体感染时，中西医结合的治疗达到了较为良好的效果，可为临床治疗耐药性支原体提供参考。

3 小结与展望

目前关于生殖道感染性支原体可能是AIDS的辅助因子或促进因子的讨论逐渐深入。这些支原体在HIV的传播和发展过程中起到了协同作用并加剧HIV的逆转录。当患者感染了这类支原体时，泌尿生殖系统黏膜受到损伤为HIV的入侵提供了机会。在艾滋病疾病进展中，支原体刺激产生炎症细胞因子来影响HIV的复制和基因表达。

如今更多的研究是关于HIV感染者中相关支原体的感染率，但其作为HIV辅助因子的具体作用仍然尚未明确。最重要的是，几乎所有的研究都是横断面的，且没有明确感染的顺序。所以在未来应该注重探究二类感染的先后关系，合理整理资料，并对相关支原体的影响作用、影响机制进行更微观的实验和研究。