中药制剂毒结清口服液治疗肿瘤研究进展∗

崔 健，杨正腾，2△

1 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023； 2 广西壮瑶药技术研究中心，广西 南宁 530200

肿瘤是危害全球人类生命和健康的疑难杂病之一，随着时代的不断发展变化以及我国人口的老龄化，肿瘤已然超越心脑血管疾病，成为威胁我国人民健康的“第一杀手”［1］。近年来，治疗肿瘤药物的研发受到医学界专家学者的青睐，以期有效治愈肿瘤。而中医药在抗肿瘤领域有丰富的临床经验［2-3］。目前抗肿瘤的方法仍以西医手术、介入、分子靶向药物以及免疫治疗等为主。临床使用的抗肿瘤化学合成药物虽然抗癌作用确切，疗效显著，但由于多数抗肿瘤化学药物缺乏选择作用，在杀伤肿瘤细胞时，正常机体也受到损伤。因此化学药物治疗的缺点明显，如毒副作用和不良反应较大和长期应用容易产生耐药性等。近年研究发现，化疗时配合中医药不但可以减轻不良反应，还可提高疗效［4-6］，说明中医药具有多靶点、多途径、毒副作用低等优点，而且中医药治疗肿瘤的独特优势已经在临床实践中被证实［7］。

1 中医药在肿瘤防治中的作用

中医学治疗肿瘤，最早在《黄帝内经》中记载，中医将肿瘤相关疾病记录为癥瘕、积聚、乳岩、骨疽等。中医认为肿瘤的发生发展与人本身的阴阳平衡失调有关，因此，要从整体调节阴阳平衡，标本兼治［8］。中医药治疗肿瘤具体为：1）改善肿瘤患者临床症状，强化患者免疫系统。张惠［9］临床观察发现，桂枝茯苓胶囊能有效缩短卵巢癌患者小腹坠痛、月经不调、白带异常及腰痛等临床症状改善时间，有良好的活血化瘀、温消癥积、增强患者机体免疫力等功效；2）改善肿瘤患者生命品质：任明丽等［10］发现，复方活血饮Ⅱ号有助于胃癌术后患者肠胃功能恢复，增强机体免疫力，减轻化疗过程中的毒副作用，生活质量明显好转；3）对放疗化疗具有增效减毒作用：可有效减轻患者化疗后骨髓抑制，缓解消化系统反应，防治周围神经毒性及减轻放射性炎症反应等［11］；4）预防肿瘤复发和转移；王倩竹等［12］对健脾解毒汤预防结直肠癌术后复发转移的3 年随访研究结果显示，此方能较好防治肿瘤复发和癌细胞转移扩散，降低患者肿瘤标志物水平，且具有较好的安全性；5）阻碍肿瘤恶化，患者可带瘤生存。王雨婷等［13］用地龙鳖甲膏治疗阴虚热结型恶性肿瘤，能改善患者临床症状，有效抑制体内实体瘤生长，延长生存期限；6）中药外用控制癌性疼痛；瞿娇［14］用癌痛巴布剂外敷患者癌痛部位，能有效缓解患者不同癌痛部位疼痛感，缩短止痛起效时间，效果稳定持续。可见中医药治疗肿瘤，能提高治愈率，改善生活质量［15］。

2 中医药抗肿瘤的作用机制

随着中药药理学、免疫学、细胞生物学、分子生物学等多学科研究方法和技术手段的发展，研究发现中药抗癌作用机理包括：1）对肿瘤细胞具有直接抑制和杀灭作用。陈松海等［16］对猫爪草总皂苷进行了抗H22 实体瘤研究，发现猫爪草总皂苷对肿瘤细胞有明显杀伤作用，并能抑制实体瘤增殖；2）抑制肿瘤细胞分裂增殖，诱导分化和（或）诱导肿瘤细胞凋亡。传统中药蟾蜍皮的提取物蟾蜍灵在体外对肺癌细胞有显著生长抑制作用，可通过抑制Livin 蛋白表达并活化Caspase-3 蛋白诱导肿瘤细胞凋亡［17］；3）提高机体免疫功能。程樱等［18］研究指出，许多中药的有效成分通过参与机体特异性免疫和非特异性免疫过程，如激活免疫细胞活性和网状内皮系统、生成白细胞介素、肿瘤坏死因子等加强机体免疫力；4）逆转多药耐药性。梁睿等［19］研究发现，白藜芦醇可上调核糖核苷酸miR-519c 水平，降低相关耐药蛋白ABCG2 和HuR 表达，实现逆转化疗药物多柔比星的耐药性；5）抑制拓扑异构酶。拓扑异构酶对DNA 复制过程有重要影响，黄海娟［20］研究表明，中药肉豆蔻的乙酸乙酯提取物能体外抑制拓扑异构酶I 的DNA 解旋，从而阻碍人肝癌细胞增值；6）抑制微管重组作用。魏妍婷等［21］研究报道，姜黄素的衍生物单羟基姜黄素和吲哚醌通过三唑环连结形成一种微管蛋白抑制剂，可通过微管蛋白的姜黄素结合位点对多种人癌细胞有毒性和阻碍微管蛋白聚合破坏微管，起到抗肿瘤作用；7）抑制肿瘤新生血管生成。从梁颖等［22］研究可知红花多糖通过调节血管内皮生长因子表达，减少微血管密度、抑制血管生成，达到抗肿瘤目的；8）其他途径。如茶多酚为抗氧化剂、当归属植物有干预和抑制促癌剂的作用等［23-24］。

中药单体成分的研究是现代中医药发展的方向，但不应忽略中医复方的研究，一些中药复方与化疗药物联用具有协同效应，对肿瘤细胞有增敏作用，并能逆转部分多药耐药［25-26］。

3 毒结清口服液抗肿瘤作用研究

毒结清处方是广西中医药大学第一附属医院肿瘤科原主任欧声宜医生经验方，临床应用30 多年，在我院肿瘤科形成协定处方推广应用20 余年。处方中猫爪草、蜈蚣、蟾蜍皮、土鳖虫、蕲蛇、三七、佛手、解毒草、沉香9 味，其中主要药物猫爪草（牙要秒）、蜈蚣（息挡）、蟾蜍皮（能喷酬）、土鳖虫（堵兜老）收载于《广西壮族自治区壮药质量标准》（第二卷/2011 版），尤其是蜈蚣、蟾蜍皮、蕲蛇是血肉有情之品，又是广西特色药“五毒”品种的三毒。毒结清方具有化痰祛瘀、解毒散结、健脾补肾、益气养阴功效，临床应用效果显著［27-34］。近10年，毒结清口服液已经获得大量临床有效数据，对肺癌、肝癌、骨肉瘤、淋巴瘤有良好效果。现我院肿瘤科主任荣震教授研究发现，毒结清口服液对中晚期肿瘤患者化疗具有增效减毒作用，机理可能与调控MGMT 活性有关；对中晚期肝癌起抗肿瘤作用，减少化疗药物毒性，减少肿瘤细胞转移。程纬民等［35-37］发现，毒结清口服液可抑制Lewis肺癌小鼠的肿瘤增殖，作用机理可能与其抑制血小板活化机制相关的CD62P、CD63表达和降低vWF水平有关；研究表明，毒结清口服液联合化疗治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤，临床效果良好。

杨晓慧等［38］报道，蜈蚣活性成分对肺癌、结肠癌、肝癌等多种肿瘤有效，可通过多途径如影响凋亡调控因子，阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞凋亡、抑制EGFR 功能、下调血管内皮细胞生长因子和促血管生成素2 表达从而阻碍新生血管生成等达到抗肿瘤目的。综合前人研究结果发现，猫爪草皂苷可抑制多种肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡，其作用机制可能与Bax、Bcl-2、Caspase-3 等凋亡相关基因表达增强或减弱、上调自噬相关基因Atg5、Beclin1 的表达进行自噬、促进mfn2 基因表达、G0/G1期阻滞、细胞线粒体膜电位降低、胞内钙离子增多有关［39-40］。朱大诚等［41］综述了蟾酥的抗肿瘤机制：通过调控一系列基因激活、调控以及表达等诱导肿瘤细胞凋亡和抑制增值、双向调节血管新生调控因子、内皮细胞增殖和迁移等抑制肿瘤新生血管形成、促进或增强肿瘤细胞分化、逆转肿瘤细胞多药耐药性等。土鳖虫可通过影响DNA 复制抑制肿瘤细胞增值、抗凝血、抗血栓及增强免疫、影响细胞周期循环、诱导肿瘤细胞坏死等而发挥抗肿瘤作用［42-43］。三七具有显著抗肿瘤作用，其可能机制有：阻滞细胞周期抑制肿瘤细胞增值、激活Caspase-3 酶或（和）影响线粒体途径从而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制多药耐药基因P 糖蛋白表达和（或）有效成分与P 糖蛋白结合发挥逆转多药耐药性、影响APK通路抑制AP1转录因子从而抑制肿瘤迁移等［44］。佛手多糖具有抑制肿瘤细胞转移和增值作用。蕲蛇提取物对肿瘤胶质细胞有毒性作用［45-46］。

4 小结与展望

中医药在肿瘤防治方面的应用历史悠久，目前大黄䗪虫丸、参莲胶囊和抗癌平颗粒等扶正补益和活血化瘀类中药制剂已在临床使用多年。毒结清口服液作为治疗肿瘤的经典方，长期的临床实践和现代药理研究已经证实，具有明确抗肿瘤疗效，同时还能降低化疗带来的毒副作用，延长中晚期肿瘤患者生存期。但其抗肿瘤的药效作用及其作用机制的现代药理研究还处于初步阶段。若能进一步开展活性成分、多靶点和多通路等机制研究，探明其抗肿瘤作用的具体方式，将突显毒结清口服液治疗肿瘤的科学性和可靠性，对进一步推广有重要意义。