基于中医病因学说探讨HMGB1 与IBS-D 的相关性∗

谢小玲，黄 适，何锦轶，王 凯，覃川峰，龚 纯

1 广西中医药大学，广西 南宁 530001； 2 广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011

肠易激综合征（irritable bowel syndrome IBS）是临床常见的、以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变的无器质性病变的疾病。据不完全统计在国内消化门诊就诊患者中IBS占半数以上［1-2］。一份调查报告显示因为该疾病，受访工人每月不得不旷工8 天，IBS 严重影响了他们的生产效率［3］。根据粪质情况目前把IBS 分为便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）、不定型（IBS-U）4种类型。IBS 发病机制尚未明确，目前研究的重点大多围绕胃肠动力、内脏感觉阈值及肠道菌群等方面。西医治疗IBS 主要从缓解腹痛、止泻、调节肠道菌群、抗焦虑抑郁等方面考虑。由于缺乏特效药，随访发现患者大多面临反复发病问题，因此研究该病的治疗将为患者、医院、社会带来益处。

高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，由215个氨基酸组成，在多种细胞类型中表达。所处位置的不同使HMGB1 可以发挥多种作用，在核内主要维持核小体结构稳定，调节基因转录、复制和DNA 修复；而在细胞外则具有炎症因子活性，发挥促炎作用［4-7］。在结构上HMGB1蛋白由三个独特的结构域组成（A 盒、B 盒和酸性C 端尾）。A 盒在DNA结合和诱导抗炎反应中起重要作用，B 盒与HMGB1蛋白表现出的促炎症反应功能有关，酸性C 端尾的意义在于增加HMGB1 结构稳定性和对DNA 的损伤修复。功能上HMGB1 可通过一系列级联反应促进白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）在内的促炎细胞因子过度表达，进而介导炎症反应［8］。除了参与炎症机制，HMGB1 与免疫应答也有联系，研究显示HMGB1 与核酸的相互作用可引起机体免疫反应［9］。对IBS-D 患者肠道活检组织进行的蛋白质组学分析发现HMGB1 在内的几种分子明显改变［10］。而从病因方面分析HMGB1 与IBS 的关系将为治疗IBS-D带来新思路。

1 中医关于IBS及其病因的认识

中医学中没有与IBS 完全对应的疾病名称，但对于该病的认识可以参考“腹痛”“腹胀”“便秘”“泄泻”等关于病因病机及诊疗思路的论述。《肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》［11］将IBS-D 的证型划分为肝气乘脾、脾虚湿盛、脾肾阳虚、大肠湿热4 个证型。其中尤以肝气乘脾为甚，治法以疏肝健脾为主，最具代表性的方剂为“痛泻药方”。目前医家较为肯定张仲景“千般疢难，不越三条”的说法，其按发病机制将病因分为三部分。陈无择继承了张仲景观点，提出了“三因学说”。认为四时不正之气由外到内致病为外因；由脏腑经络气血逆乱致病为内因；虫兽、金刃、疮痈等因素所致为“不内外因”。现代对于疾病的病因大多从外感（六淫、疫疠、毒物）、内伤（七情、劳倦、饮食）、外伤（金石、水火烫伤、虫兽）及病理产物（瘀血、痰饮、水湿）等方面综合分析。因此，可从以上病因分析IBS发病机理。

2 外感邪气

关于外邪致病，《黄帝内经》中有“寒暑燥湿风火”之说。此六气就是六淫之气。由于外感邪气致病具有地域性、季节性特点，在治疗过程中要遵循三因治疗的指导原则。IBS-D 与中医学肝、脾、肾3 脏密切相关，外感六淫中与“风、寒、湿”三邪密切相关。

风为百病之长，风邪最先侵犯人体，同时可与其他邪气一起致病，如与寒、与湿一起形成风寒、风湿。关于风邪与腹泻的关系各医家都有不同看法，郭霭春［12］认为：“风在肠中，上熏于胃”；李中梓《医宗必读·卷七·泄泻》中提到：“经曰：春伤于风，夏生飧泄，邪气留连，乃为洞泄。”［13］认为泄泻与伏气有关；王肯堂《证治准绳·杂病》中描述：“（戴复庵）飧泄者，水谷不化而完出，湿兼风也”［14］认为泄泻与风湿二邪有关。可见风邪侵犯人体，留滞胃（脾）肠，导致脾虚湿郁，胃肠清浊不分，水谷不化，从而引发泄泻、肠鸣等症状。关于寒邪与腹痛、腹泻的关系，《素问·举痛论篇》记载：“寒气客于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣。”［15］包含了不通则痛的理论。寒性凝滞、寒性收引，当寒邪克于胃肠时，气血运行不畅，经脉壅塞，引起泄泻、腹痛。《医方集解》提到：“风（防风）能胜湿，为理脾引经要药。”［16］李东垣认为：“若补脾胃，非此引用不能行。”防风、柴胡等风药的运用在IBS 的治疗中越来越受到重视。现代研究证实，防风中的有效成分可以减少HMGB1 蛋白及其mRNA 的表达水平，从而减少炎症反应［17］。糖尿病小鼠腰段脊髓背角HMGB1表达上调，抑制HMGB1后其神经病理性疼痛症状减轻［18］。研究表明急性胰腺炎早期，巨噬细胞局部分泌的HMGB1 参与了胰腺疼痛的发生机制［19］。HMGB1与疼痛机制密切相关，而诊断IBS的必备条件就是腹痛，可见HMGB1在IBS的发生发展进程中具有重要作用。

3 内伤因素

3.1 饮食失宜中医对于饮食物的消化吸收有“饮入于胃，游溢精气，上输于脾……揆度以为常也”理论。这是对于食物消化吸收过程的高度概括。人体是一个有机整体，人体的生命活动需要水谷精微充养，而饮食是后天水谷精微化生的来源。关于饮食致病，张仲景提出：“凡饮食滋味，以养于生……若得宜则益体，害则成疾，以此致危”，由此可知饮食失宜是疾病发生的重要致病因素。饮食失宜主要包括过食、不洁、味道及食物的偏嗜等。《素问·痹论篇》载：“饮食自倍，肠胃乃伤”，可见古人对于饮食致病有较为详细的认知。脾胃为仓廪之官，胃主受纳腐熟水谷，脾主为胃行其津液，脾胃是饮食物在体内消化的主要场所，为气血化生之源，其化生的水谷精微可充养全身。当饮食失宜时最先受损的是脾胃功能，脾胃功能失调则清气不升，浊气不降，小肠不能泌别清浊，易发生腹痛、腹胀、泄泻等疾病。

在IBS-D 发病机制中，胃肠道的状态也是因素之一，不管是胃肠蠕动功能变化、肠道菌群改变还是肠道屏障功能强弱，均参与IBS 的发病机制［20-22］。在1项对自闭症患儿的研究中发现，粪便HMGB1 水平与胃肠道症状严重程度呈正相关，甚至粪便HMGB1 可作为检测胃肠道症状的非侵入性生物标志物［23］。肠黏膜屏障功能障碍是急性胰腺炎发生的一个因素，抑制HMGB1 不仅对肠黏膜屏障功能有保护作用，而且对于肠道微生物群改变有保护作用，可减轻肠道氧化应激［24］。目前对高脂饮食（HFD）ASC 小鼠的研究中发现肠道微生物区系紊乱，ASC-HFD 组肠黏膜损伤较其他组严重，而且HMGB1 在肠道组织中的表达水平增加［25］。HMGB1 不仅与疼痛的发生有关，而且其表达水平与肠道菌群、肠道屏障等肠道状态也有关联，参与了IBS-D的发病过程。

3.2 情志失调《素问·六节藏象论篇》中记载：“五脏六腑，共为十一，禀赋不同，情志亦异”，这里的情志指五脏的神智活动，主要为人类“喜、怒、忧、思、悲、恐、惊”情绪。随着对情志致病认识的不断加深，明代张介宾单设“情志九气”一篇来阐述情志与疾病。据统计在《临证指南医案》中与情志相关的医案有296 例，涉及的疾病种类达60种［26］。由此可见情志因素也是发病的重要原因之一，是治疗疾病不可忽视的一面。正所谓“人活一口气”，气对于正常生命活动是必须的，“百病生于气也”“出入废则神机灭化，升降息则气立孤危”气机的变化以及气的功能变化可导致诸多疾病。关于情志和气的关系，《素问·举痛论篇》载：“怒则气上，喜则气缓……思则气结”，可看出情志失调可引起气的升降出入异常，从而引发疼痛和胀满；甚至波及人体水液代谢时会出现瘀血、水湿、痰凝。情志因素致病与五脏中的心、肝、脾密切相关，叶天士归纳出以肝胆、心、脾为核心的辨治原则［26］。肝木曲直，具有向上生发之性，与上焦肺之肃降功能结合形成龙虎循环，调畅全身气机，为气血津液正常运行提供保障。若情志失调，肝失条达会产生诸多疾病，比如“瘿病”“积聚”。心主宰神智活动、脾胃居于中焦，为气机升降的枢纽，此二者与情志致病密切关联。IBS-D虽分为4个证型，但临床多见肝郁脾虚型。

随着快节奏成为生活的常态，情志致病率也逐年增加［27］。研究表明HMGB1 在抑郁小鼠中枢神经系统中的释放活跃，经阻断HMGB1 后可消除脂多糖或rHMGB1 诱导的抑郁行为［28］。为探讨HMGB1介导的炎症与抑郁症患者快感缺失/精神运动发育迟缓之间的相关性，筛选出7 篇符合纳入标准的文章，研究表明HMGB1 与类似于动机缺陷的抑郁行为有关［29］。现代医学中的抑郁与中医学中“脏躁”“郁证”等对应，与肝、脾、心等脏腑有直接关联。可见HMGB1与肝郁脾虚的病机有关，在IBS诊断中或可作为检验的1项指标。

3.3 劳倦虚损劳倦虚损属三因学说中的内伤病因，乃人体阴阳气血失调，正气亏虚所致。主要包括两个方面，一为症状较轻的劳倦，二为症状较重损及脏腑的劳损。主要临床表现为倦怠乏力、纳差、心悸、少寐、面色不华、腰膝酸痛、精神萎靡等。关于劳倦虚损的影响，《素问·调经论篇》描述：“有所劳倦，形气衰少，谷气不盛，上焦不行，下脘不通”。肾为先天之本，脾胃为后天之本，劳倦虚损最终会导致脾肾亏虚［30］。现代研究发现中医脾脏是平衡肠道菌群的重要因素［31］，中医治疗IBS也多用白术、茯苓等健脾药［32］。

糖尿病、慢性肾功能衰竭等慢性疾病属中医内伤劳倦虚损病范畴。对慢性肾功能衰竭或脓毒症的研究发现，HMGB1、白细胞介素6或白细胞介素10 有积聚增加现象［33］。CHEN 等［34］研究发现阻断HMGB1 与其受体之间的相互作用可能是预防糖尿病肾病的有效方法。在劳倦虚损疾病中HMGB1 表达异常，虽然其具体机制还不明确，但可通过降低HMGB1表达来治疗劳倦虚损疾病。

4 病理产物

病理产物泛指由机体脏腑经络、气血津液等功能失调所致的病理结果，包括痰饮、水湿、瘀血等。从古至今有“百病多因痰作祟”“怪病多痰”的说法；《黄帝内经·素问》载：“病久入深，营卫之行涩，经络时疏，故不通。”陶春潮等［35］阐述了王清任的瘀血见解，王清任在原有瘀血的认识上，总结提出了50 余种瘀血病证，为后世治疗瘀血病证提供了经验。可见病理产物作为致病因素也是致病的重要环节。诸湿肿满，皆属于脾，脾气亏虚，不能上输津液于肺，水液代谢失常，易致痰饮、水湿、瘀血等病理产物生成，而脾土喜干燥恶湿郁，新生成的痰饮又加剧了脾虚状态，痰饮与脾虚相互影响，往复循环。当肢体淋巴水肿时，血清HMGB1、Caspase-1、serpin 等浓度升高［36］，表明HMGB1 参与水液代谢。

5 小结

IBS-D 病因主要涉及外感、饮食、情志、脏腑虚损等方面，病机为五脏功能失调及气机逆乱。HMGB1 与机体炎症反应、免疫机制有关，与外感、饮食、情志、脏腑虚损等致病因素也有一定联系，可通过HMGB1来研究IBS-D，从而扩展其研究范围。