尺寸比及子囊形成对颅内镜像动脉瘤破裂的影响

唐晓宇，文立利，吴 琪，张 鑫

(中国人民解放军南京军区南京总医院神经外科，江苏 南京 210002)

颅内动脉瘤在人群中的发病率为2%～3%[1]，动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血具有较高致死率和致残率(第1年病死率为45%[2]，致残率为64%[3])。但是，只有1%～2%动脉瘤会发生破裂[4]，因此动脉瘤破裂风险的评估对临床决策至关重要。研究表明，年龄、高血压病史、既往蛛网膜下腔出血病史、动脉瘤位置与动脉瘤破裂有关[1]。此外，包括动脉瘤尺寸、不规则形态、纵横比(高/瘤颈宽)及高宽比(高/宽)等在内的数个形态学参数也可能导致动脉瘤的破裂[5-7]，如今通过计算流体动力学(computational fluid dynamics,CFD)模拟方式得出的血流动力学参数在评估动脉瘤破裂风险时也体现出重要的价值[8]。颅内镜像动脉瘤是指一类发生在颅内双侧对称位置上的动脉瘤，通过配对分析，包括性别、年龄、种族、吸烟史、高血压病史等在内的个体偏倚可被消除，其能为研究动脉瘤的发生、发展及破裂提供一种理想的模型[9-10]。本研究通过分析发生破裂的颅内镜像动脉瘤46例的形态学和血流动力学特征，探讨与动脉瘤破裂相关的形态学及血流动力学特征。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性连续纳入2015年1月-2020年12月南京医科大学金陵临床医学院东部战区总医院神经外科收治的患有颅内镜像动脉瘤患者。纳入标准：①2015年1月-2020年12月就诊于本中心的颅内动脉瘤患者；②经头颅CT检查发现动脉瘤性蛛网膜下腔出血，数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)检查确诊为颅内镜像动脉瘤且发生一侧破裂。排除标准：①未发生颅内出血的患者；②合并其他颅内疾病患者；③临床、影像资料不全或影像资料质量差，无法进行分析的患者。共96例镜像动脉瘤患者排除36例未出血者，再排除4例合并患有其他颅内疾病者和10例临床或影像学资料不完整的患者，最终纳入镜像动脉瘤患者46例92枚动脉瘤。男性9例，女性37例，年龄34～86岁,平均(63.64±11.51)岁,92枚动脉瘤分为破裂和未破裂2组。所有患者均接受DSA检查并通过Syngo Workplace(Siemens,Germany)工作站重建获得三维图像，动脉瘤及其周围血管构筑模型以STL格式输出，然后通过3-matic Medical软件(Materialise，Belgium)进行处理(切割、平滑等)后存储。

1.2资料收集

1.2.1形态学特征 通过3D工作站收集了15个形态学参数，包括位置、不规则形态、子囊形成、最大径、瘤颈宽度、最大深度、高度、宽度、高宽比(height/width，H/W)、深宽比(Hmax/width，Hmax/W)、瓶颈因子(bottle neck factor,BNF)、纵横比(aspect ratio，AR)、载瘤动脉直径(diameter of parent vessel,DV)、尺寸比(size ratio，SR)和流入角。不规则形态[11]：动脉瘤呈分叶或多叶状(突出部分≥50%母动脉瘤)；子囊形成：瘤样突起部分<50%母动脉瘤。参数定义遵照Dhar等[12]的方法，最大径: 瘤颈平面至瘤顶的最大距离; 瘤颈宽度: 瘤颈平面的最大径;最大深度: 瘤颈平面中心点至瘤顶的最大径; 高度: 瘤颈平面至瘤顶的垂直距离; 宽度: 垂直于高度的最大径;H/W=高度/宽度; Hmax/W=最大深度/宽度; BNF=宽度/瘤颈宽度; AR=高度/瘤颈宽度; SR=最大深度/DV,DV测定方法是取靠近瘤颈部的血管横截面直径(Da)和离动脉瘤颈部1.5倍Da距离处的横截面直径(Db)两者的平均值。DV=(D1a+D1b)/2 + (D2a+D2b)/2+ (D3a+D3b)/2+……(Dna+Dnb)/2)/n。具体测量方式见图1。各参数取平均值后行统计分析。

图1 形态学参数的定义A.分叉部动脉瘤；B.侧壁型动脉瘤Figure 1 Definitions of morphological parameters

1.2.2血流动力学特征 将每个动脉瘤3D模型导入3-matic Medical软件中进行网格划分，创建80万～180万个网格。使用OpenFOAM软件在脉动流条件下使用不可压缩Navier-Stokes方程进行数值求解。以正常个体的经颅多普勒超声测量得到的脉冲速度波形作为入口边界条件，脉动条件下对血流波形进行缩放，使颈内动脉入口平均流速4.6 mL/s，出口模型为开放边界条件。血流假设为不可压缩的牛顿流体，其密度为1 060 kg/m3，黏度为0.0035 Ns/m2。模型边界设定为无滑移的刚性壁。将1s的完整心动周期划分为0.004 s的时间步长进行数值模拟。模拟3个循环以得到稳态并取最后一个结果作为输出。通过CFD模拟计算平均壁面剪切力(mean wall shear stress,WSS)、最大壁面剪切力(maximal wall shear stress,MWSS)、载瘤动脉平均壁面剪切力 (parent vessel mean wall shear stress，PTWSS)、标准化平均壁面剪切力(normalized mean wall shear stress，NWSS)和平均震荡剪切指数(oscillatory shear index，OSI)5个血流动力学参数。WSS为整个动脉瘤体壁面剪切力的平均值，OSI是反映一个心动周期中WSS方向变化的无量纲参数，同样使用瘤体面积进行平均。

1.3统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件分析数据。计量资料比较采用配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析方法确定动脉瘤破裂的危险因素。各参数进行受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，分析各参数的曲线下面积(area under curve,AUC)，同时计算最佳敏感度和特异度的阈值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1基线特征 共有蛛网膜下腔患者46例共92枚镜像动脉瘤纳入研究，其中Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅱ级患者36例，Ⅲ～Ⅳ级患者10例。有饮酒习惯8例(17.39%)。既往有高血压病史22例(47.83%)，冠心病史5例(10.87%)。动脉瘤破裂发生于左侧24例(52.17%)，右侧22例(47.83%)。

2.2形态学和血流动力学特征 破裂组动脉瘤形状不规则、子囊形成发生率多于未破裂组，最大径、高度、宽度、最大深度、BNF、AR、SR、H/W、Hmax/W大于未破裂组，WSS、NWSS小于未破裂组,差异有统计学意义(P<0.05)；2组位于分叉部、瘤颈宽度、DV、流入角、MWSS、OSI、PTWSS差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组形态学及血流动力学因素比较Table 1 Comparison of morphological and hemodynamic factors between two groups

表1 (续)

2.3Logistic回归分析 以颅内动脉破裂(破裂=1，未破裂=0)为因变量，以动脉瘤形状(不规则=1，规则=0)、子囊形成(是=1，否=0)，最大径(连续变量)、高度(连续变量)、宽度(连续变量)、最大深度(连续变量)、BNF(连续变量)、AR(连续变量)、SR(连续变量)、H/W(连续变量)、Hmax/W(连续变量)、WSS(连续变量)、NWSS(连续变量)为自变量，进行多变量Logistic回归分析，结果显示，SR和子囊形成是颅内动脉瘤破裂的危险因素。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果Table 2 Results of multivariate Logistic regression analysis

2.4ROC曲线分析 将表1中差异有统计学意义的参数进行ROC分析计算AUC值，其中最大径、高度、最大深度和SR具有较高的AUC值分别为0.841、0.820、0.847和0.873。见表3，图2。

表3 各参数的预测价值Table 3 The predictive value of each parameter

图2 各参数的ROC曲线Figure 2 ROC curve of each parameter

3 讨 论

颅内动脉瘤破裂风险评估对临床决策和预防卒中至关重要。选择镜像动脉瘤作为研究对象并通过配对分析的方法可以消除因患者个体差异(如性别、年龄、种族、吸烟、慢性病史等)引起的内部偏倚，可作为研究动脉瘤自身因素导致其发生破裂相关因素的良好模型。

3.1形态学特征 不规则形态被认为是颅内动脉瘤破裂最重要的预测因子，是近年来被研究最多的一个危险因素[13-14]，主要表现为子囊形成和(或)动脉瘤呈分叶状，动脉瘤的分叶形态可视为子囊形成的下一个阶段。Lindgren等[15]研究了不同大小和位置的动脉瘤中不规则形态或分叶状动脉瘤与破裂状态之间的关系，发现子囊通常在高WSS的区域形成，但伴有低WSS和高OSI特征的子囊可能会加速动脉瘤破裂的过程。Mocco等[16]发现，子囊的存在并不是动脉瘤发生破裂的预测因素，但发现有子囊的动脉瘤破裂发生率明显高于无子囊动脉瘤，且子囊形成是动脉瘤破裂的危险因素，因此对于有子囊形成的动脉瘤应给予高度重视。Wiebers等[17]研究发现，动脉瘤的大小和位置是其破裂的有效预测因素，临界尺寸为7.0 mm。 Shojima等[18]也发现动脉瘤的大小在颅内多发动脉瘤破裂中是最重要的预测因子，发现颅内多发动脉瘤中尺寸最大的动脉瘤最容易发生破裂。本研究结果显示，破裂组动脉瘤尺寸明显大于未破裂组，破裂组中56%(26/46)的动脉瘤>7 mm，而未破裂组只有7%(3/46)动脉瘤>7 mm。有研究认为4 mm和7 mm是动脉瘤发生破裂的阈值[19-20]。本研究结果显示，最大径的阈值为5.360 mm。除此之外，其他反映动脉瘤体积的参数如高度、宽度和最大深度均被证实与动脉瘤的破裂相关。在既往研究中，流入角也被认为是侧壁型动脉瘤破裂的重要判别因素，但本研究破裂组和未破裂组流入角差异无统计学意义，这可能与本研究中动脉瘤多位于血管分叉部有关，分叉部的动脉瘤涉及多支血管，血流动力学较侧壁型更复杂[21]。本研究结果显示，AR是动脉瘤破裂的一个有效的预测因子，AR值越高代表动脉瘤体积越大且流出道越小，这限制了血液自动脉瘤内快速流出，导致瘤腔内形成多个涡流，加速了血管内皮细胞的变性，导致动脉瘤发生破裂。先前的研究中，包括BNF在内的数个二维参数与基底动脉尖动脉瘤破裂的高风险独立相关[22-23]。本研究中BNF和H/W也可以预测动脉瘤破裂。但BNF和H/W均高度依赖于动脉瘤测量的方法学，这降低了其结果的有效性[24]。SR值同时涉及动脉瘤的几何形状及载瘤血管的直径，SR值越高，表明动脉瘤越大和(或)载瘤动脉越细，鉴于所有这些动脉瘤都对称地位于颅内动脉的同一段，动脉瘤越大则其瘤壁越菲薄，根据拉普拉斯定律，在相同的压力下，表面积越大的动脉瘤其壁面张力越大。更薄的壁和更大的壁面张力使SR成为动脉瘤破裂的可靠预测指标。有研究发现，SR的阈值分别为1.5、1.8，本研究SR阈值为1.310，且发现SR为动脉瘤破裂的危险因素[25-26]。

3.2血流动力学特征 CFD数值模拟方法可对WSS、OSI、低剪切力面积占比和相对滞留时间等诸多血流动力学参数进行研究，其中对WSS和OSI的研究最为广泛。研究发现较低的WSS与动脉瘤破裂状态显著相关[27-28]。Miura等[28]认为WSS显著降低是预测大脑中动脉动脉瘤破裂最可靠的参数。然而，一些研究却得出了相反的结论，Cebral等[29]发现破裂动脉瘤WSS值高于未破裂动脉瘤。Meng等[30]认为，高WSS和低WSS均可促进动脉瘤生长和破裂。Zhou等[31]研究也发现，低WSS和高WSS共同在动脉瘤的自然史中发挥作用。本研究结果显示，23.9%破裂动脉瘤WSS高于未破裂动脉瘤。因此，认为动脉瘤的形态特征，如动脉瘤颈宽度、流入角度等也可能使动脉瘤内WSS出现大小与分布的不同，动脉瘤的几何形态和血流模式的相互作用同时促进了动脉瘤的破裂。与之前[32-33]的研究结果一致。本研究观察到低WSS区域不均匀地分布在于动脉瘤体或顶部，是动脉瘤生长和破裂的常见发生部位。OSI是指1个心动周期内WSS方向的改变，伴随着WSS角度及方向的不同，OSI值变大[34]。Detmer等[35]比较了1 931个破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤的血流动力学参数，发现破裂动脉瘤形状越不规则，血流速度更快，WSS更高，同时伴有更剧烈的血流方向变化，但本研究中OSI并没有发现显著的差异，这可能与纳入标准和病例数量相对较少有关。

综上所述，破裂的颅内镜像动脉瘤更多见于具有不规则形态与子囊形成的动脉瘤，并具有较大的最大径、高度、宽度、最大深度、AR、SR、H/W、Hmax/W与较小的WSS、NWSS，其中SR及子囊形成是颅内镜像动脉瘤破裂的危险因素，各因素的预测能力仍需要通过更大规模的研究来确定。