左西孟旦与多巴酚丁胺及与米力农治疗脓毒症心肌损伤的有效性及安全性评价

孙 涛，张 楠，王生海，崔 娜，陈 宁，于占彪

(河北大学附属医院重症医学科,河北 保定 071000)

心肌损伤为脓毒症常见并发症[1]。据临床统计，约有40.00%以上的脓毒症患者出现心肌损伤[2]。若不及时进行有效治疗可逐渐发展为心力衰竭，甚至增加病死率。目前临床上针对该病常采用左西孟旦或多巴酚丁胺治疗。也有学者建议采取米力农治疗。但关于上述三种药物的对比性研究较少，以及不清楚哪种药物的疗效更好、安全性高。据此，本研究选取84例脓毒症心肌损伤作为研究对象，旨在探讨左西孟旦与多巴酚丁胺、米力农治疗的有效性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年9月—2021年12月诊治的脓毒症心肌损伤患者84例作为研究对象，按照随机数字表法分为左西孟旦组、多巴酚丁胺组、米力农组，各28例。诊断标准：符合“2012年美国危重病医学会脓毒症和脓毒症休克治疗指南”[3]中诊断标准。纳入标准：①经临床确诊为脓毒症，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%；②年龄24～68岁；③对本次治疗药物无禁忌证和过敏史。排除标准：①合并严重低血压；②近3个月内有过心室颤动、心律失常者；③哺乳期或妊娠期。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of general data in three groups

本研究经医院伦理委员会批准，所有患者并签署知情同意书。

1.2方法 所有患者根据《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[4]予以抗感额、控制血压、血压，积极处理原发疾病、维持循环血容量及纠正水电解质和酸碱平衡等常规治疗。其中，左西孟旦组予以左西孟旦治疗，先以12～24 μg/kg负荷剂量静脉注射10 min，再以0.1 g·kg-1·min-1速度静脉滴注，用药治疗30～60 min后，根据患者病情将其滴注速度调整为0.2～0.5 g·kg-1·min-1，持续治疗24 h。多巴酚丁胺组予以多巴酚丁胺治疗，剂量2.5 μg·kg-1·min-1，静脉滴注，持续输注24 h。米力农组予以米力农治疗，先以50 μg/kg负荷剂量静脉注射10 min，随后改为0.5 μg·kg-1·min-1剂量静脉滴注12 h，1次/d。3组患者共治疗7 d。

1.3疗效判定标准 显效： 发热、寒战、心率加速等临床症状消失，心功能较治疗前改善程度>80%，心肌肌钙蛋白恢复正常；有效：临床症状消失，心功能、心肌肌钙蛋白指标较治疗前改善程度>50%；无效：未达到上述改善标准。

1.4观察指标 ①生化指标检测：于治疗前和治疗后1周采集患者静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，离心半径17.3 cm，取上清液，置于-80 ℃冰箱内保存待检。采用酶联免疫吸附法测定可溶性髓样细胞触发受体1[可溶性髓样细胞触发性受体1(soluble myeloid cell trigger receptor-1，sTREM-1)、可溶性白细胞分化抗原14(soluble cluster of differentiation antigen 14，sCD14)]，选择MK-3全自动酶标仪，试剂盒购于美国R&D公司；采用微粒子化学发光法测定心肌肌钙蛋白(cardiac troponin I，cTnI)、脑肽钠(brain natriupeptide，BNP)，选择UniCel Dxl 800全自动化学发光分析仪及配套试剂盒。②左心功能检查：于治疗前和治疗后1周采用M型超声心电图检查左心室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)、左心室收缩末期容积指数(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)、LVEF。③不良反应：记录3组治疗期间有无出现低血压、头痛、恶心/呕吐、全身乏力等不良反应。

1.5统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料采用单因素方差分析、SNK-q检验、t检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组总有效率比较 左西孟旦组的总有效率高于多巴酚丁胺组、米力农组(P<0.05)。见表2。

表2 3组总有效率比较Table 2 Comparison of the total effective rate in three groups (n=28，例数，%)

2.23组sTREM-1、sCD14、sCD163比较 治疗后左西孟旦组sTREM-1、sCD14、sCD163低于多巴酚丁胺组、米力农组(P<0.05)。见表3。

表3 3组sTREM-1、sCD14、sCD163比较Table 3 Comparison of sTREM-1, sCD14, and sCD163 in three groups

2.3心肌损伤指标比较 治疗后，左西孟旦组cTnI、BNP低于多巴酚丁胺组、米力农组(P<0.05)。见表4。

表4 3组心肌损伤指标比较Table 4 Comparison of myocardial injury indexes in three groups

2.4左心功能指标比较 治疗后左西孟旦组LVEF高于多巴酚丁胺组、米力农组，而LVEDVI、LVESVI低于多巴酚丁胺组、米力农组(P<0.05)。见表5。

表5 3组左心功能指标比较Table 5 Comparison of left ventricular function indexes in three groups

2.5不良反应 左西孟旦组与多巴酚丁胺组的不良反应总发生率低于米力农组(P<0.05)。见表6。

表6 3组不良反应比较Table 6 Comparison of adverse reactions in three groups (n=28，例数，%)

3 讨 论

针对脓毒症患者并发心肌损伤作用机制分析，发现与炎性因子介导的氧化应激、心肌细胞钙超载、肾素-血管紧张素系统改变等有关[5]。譬如脓毒症发生时机体过度产生的肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等细胞因子，可通过激活细胞膜上神经鞘磷脂酶，抑制钙转运，影响心肌细胞兴奋收缩偶联，并降低心肌收缩力[6]；同时也能通过细胞因子降低β肾上腺素能受体反映性和降解肌钙蛋白，影响心肌细胞收缩能力[7]。有相关研究[8]指出，心肌损伤是进一步提高脓毒症患者病死率的危险因素。流行病学调查[9]显示，不存在心肌损伤的脓毒症患者，其病死率约为20.00%，而并发心肌损伤的脓毒症患者，其病死率可上升至90.00%。慕婉晴等[10]学者研究结果也证实，脓毒症并发心肌损伤患者的28 d病死率44.10%显著高于单纯脓毒症患者病死率6.00%。因此监测患者心肌损伤情况，及早实施有效治疗显得十分重要，有利于改善脓毒症患者预后。

目前临床上针对该病常采用左西孟旦、多巴酚丁胺、米力农等药物治疗。其中，左西孟旦属钙离子增敏剂，因具有扩张血管和增强心肌收缩力等作用，广泛用于心力衰竭治疗中。但随着临床对其进一步应用，发现治疗脓毒症心肌损伤也具有显著疗效[11]。现有多项临床研究均证实，左西孟旦可明显改善脓毒症心肌损伤患者的心功能[12-13]。针对其作用机制分析，可能是：①通过与肌钙蛋白结合，稳定心肌钙，增强心肌收缩力；②通过开放平滑肌钙离子通道，减少钙离子内流，进而降低外周血管阻力和促使血管扩张；③通过抑制心脏磷酸二酯酶和增加细胞内环磷酸腺苷含量，增强心肌细胞收缩能力[14]。多巴酚丁胺为β受体激动剂，米力农为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，均属非强心苷类正性肌力药物，目前临床上针对该类药物常用于急性失代偿心力衰竭治疗中，能通过迅速改善血流动力学，缓解心力衰竭症状[15]。而然有相关研究报道，米力农在发挥正性肌力作用的同时，也会进一步增加心肌耗氧量，通过增加心肌细胞的额外负担，引发不良后果，因此临床上并不建议长期使用[16]。而针对多巴酚丁胺，有研究指出，其整体疗效并不理想，并且会导致钾离子持续内流，若是长期使用极易引发心律失常等不良事件[17]。本研究通过分析药物可知：左西孟旦组的总有效率高于多巴酚丁胺组、米力农组，提示左西孟旦治疗脓毒症心肌损伤效果优于其他两种药物。

据相关资料显示，LVEF、cTnI、BNP为反映脓毒症患者心肌损伤的重要标志物[18]。心肌损伤发生时多伴有血清cTnI、BNP水平升高和LVEF下降。因此，监测LVEF、cTnI、BNP变化显得十分重要，能为及早发现心肌损伤提供重要参考。本研究所有受试者分别在治疗前后监测LVEF、cTnI、BNP变化，结果显示，3组治疗后的LVEF较治疗前有升高，而cTnI、BNP较治疗前下降；但与多巴酚丁胺组、米力农组治疗后比较，发现左西孟旦组的LVEF升高更明显，cTnI、BNP下降更显著。由此可见，左西孟旦对改善心功能效果更为理想。另外，本研究还发现左西孟旦具有改善机体炎症反应作用。TREN-1为炎症激发受体，在炎性因子的作用下能进一步放大和激发炎症反应，并以可溶性形式sTREM-1释放入血。sCD14是一种调节脂多糖活性的重要介质。经临床发现，其表达与疾病感染严重程度呈正相关。sCD163属跨膜蛋白，由活化的单核巨噬细胞所产生，当机体发生感染时可通过基质金属蛋白途径，使其释放入血，导致sCD163水平显著升高。基于左西孟旦治疗，左西孟旦组的sTREM-1、sCD14、sCD163水平较治疗前明显降低，且低于多巴酚丁胺组、米力农组，可能是左西孟旦能通过正性肌力作用，增加机体血供，从而降低炎症水平。

综上所述，左西孟旦治疗脓毒症心肌损伤效果优于多巴酚丁胺与米力农，且安全性高，无严重不良反应。