中医药治疗登革热研究进展

何姿函,黄志刚,李静姝,张 宝,姚锦绣,叶 华,赵 卫,肖维威,

(1. 广东医科大学公共卫生学院,广东 东莞 523000;2. 南方医科大学公共卫生学院广东省热带病研究重点实验室BSL-3实验室,广东 广州 510515;3. 阳江市人民医院,广东 阳江 529500;4. 广东医科大学海洋医药研究院,广东 湛江 524000;5. 广东湛江海洋医药研究院,广东 湛江 524000)

登革热是由4个血清型的登革病毒引起,通过媒介伊蚊叮咬传播,是在世界范围内流行分布最广、发病人数最多、危害性极大的一种虫媒病毒性传染病[1]。1970—1989年,我国东南沿海地带曾数次暴发较大规模的登革热疫情[2-3],之后疫情基本得到控制,大体呈零星散发与局部聚集性小规模暴发结合态势。自2012年起疫情形势再度严峻,连续7年出现较大规模的本地暴发[4],流行区域逐渐由东南沿海向内陆地区蔓延[5]。2019年全国共有13个省(自治区、直辖市)曾暴发登革热本地病例,点多面广,达到了自新中国成立以来登革热本地病例发生省份数量的最高水平[6]。对于登革热的治疗西医尚无特效药物,主要采取对症支持治疗。媒介控制和疫苗接种是防治本病的有效途径,但截至目前,尚没有非常安全、稳定的登革热疫苗可以满足对抗4个血清型登革病毒的需求[7]。登革热虽属现代医学病名,古代中医论著中却有不少涉及本病的阐述,中医药历史悠久,参与登革热治疗已有超过30年的历史。通过在临床实践中的长期探索,目前对登革热的中医溯源、病因病机、治则治法等有了较为详尽的了解,对如何运用中医辨证论治的优势治疗登革热也取得了一些研究进展。

1 登革热的中医病名

古代无登革热病名,但根据其发生的季节性、地方性、发病率高、传播迅速等特点,多将其归为“瘟疫”范畴。又根据登革热患者临床常见多样性斑疹,并有出血和流行性等特点,称之为“疫疹”“疫斑”[8]。徐家明[9]认为中医学虽无此病名,但温病相关著作中 “暑温”“暑疫”“疫疹”等阐述或在一定程度上包含本病。登革热多发于夏秋雨季,刘仕昌按发病季节及病邪性质将其分属于“湿热疫”“暑热疫”“暑燥疫”[10]。也有部分于深秋季节散发,天虽转凉但仍有高热、舌苔厚腻、周身酸痛等暑湿证候,彭胜权[11]称此为“伏暑秋发”。吴鞠通著《温病条辨》中云:“湿温、暑温、伏暑,证本一源,诊疗前后当互相参照,不可偏执。”但上述中医病名皆较笼统,不能体现登革热与其他疾病的本质区别。中医学界对中医病名的设立持有不同意见:一些同样认可将其命名为“登革热”或“登革热疫”的中西医结合命名方式,认为其更有助于中医诊疗的推广[12];但也有学者认为中医的优势在于从整体观认识疾病,应坚持中医病名并不断革新完善其命名体系。笔者认为登革热中医病名的设立应在传承的基础上进行拓展,既不丧失中医自身优势特色,又能同时结合现代医学成果。

2 登革热的病因病机

多年来诸多中医学家对登革热病因病机的认识不断深入,一般认为该病属于中医感受天地间之杂气——疫疠毒邪的温疫范畴[13],广泛认同外感疫毒为温疫疾病的基本病因。关于登革热的病机尚有存异,大概分为两类。一类为刘仕昌、彭胜权等医家据其感受疫邪的不同将其分为“湿热疫”与“暑燥疫”。从湿热疫辨证,疫毒邪气从腠理或口鼻入,伏于半表半里之膜原,外出即见太阳表证,证见憎寒壮热,入里则化燥,见气分热盛证或阳明腑实证,证见但热不寒;从暑燥疫辨证,暑燥疫毒亦从口鼻肌肤而入,但侵犯主在胃而非膜原,病势贯穿十二经,表里内外皆受累,症杂而重[10-11]。继之梅广源[14]认为本病无湿热、暑燥之分,皆因疫邪由口鼻或皮毛入,或伏于半表半里或盘踞阳明,邪外出于表见畏寒发热、头痛身痛等,内陷则化燥化火,波及于胃从而散布于十二经,百骸俱损,体弱者受之可见诸证。另一类为彭玉林等[15]认为登革热为暑湿疫邪外袭,后沿卫气营血传变而导致一系列病症,受个体强弱差异致临床症状不同;而后李惠德[16]指出,本病是因人体正气缺乏,抗邪能力低微,加染疫毒所致,并归纳登革热的基本病机为:暑湿疫毒之邪内侵,沿卫气营血传变,毒盛致热,化火化燥,迫血妄行,瘀毒交织,气血耗伤,多处脏腑受损而见一系列病证。

关于登革热的病因病机,各医家说法各异,除一些也认同上述所提及本病遵循卫气营血四个阶段传变[9,17]外,另有部分医家认为本病虽大体按卫气营血传变,但如起病较急,进展迅速,各阶段证候可同时出现[18-19]。也有医家明确表示本病的传变并不按此规律,如何炎燊[19]认为其诊治东莞病例未按卫气营血传变,亦不遵从由里出表;何养中等[20]则认为本病的传变快速且跳跃,有气分之后入血分,热退而病进之态势。

3 登革热的辨证分型

不同时期各医家对登革热辨证分型的依据有所差别,常用的辨证方法有病因辨证、卫气营血辨证、分期分型辨证,分期分型辨证又多与卫气营血辨证相结合。采用病因辨证的医家有彭胜权[11]、梅广源[14]等,他们根据所感疫毒类型将其分为湿热和暑热两型,每型各分轻重,。部分医家采用卫气营血辨证,例如何世东采用卫气同病、气分热盛、气血两燔、湿热留连、邪陷心包、气阴两伤六证分型[21],后史志云[10]、刘叶等[13]、李惠德[16]提出的辨证方法均与此类似。采用分期分型辨证结合卫气营血辨证的医家较多,彭玉林等[15]率先提出依据病程分期和卫气营血传变规律结合,将登革热分为三期七型,每期随证施治;后何炎燊[19]提出的三期十型、徐家明[9]的四期五型辨证等与该分型方法相似;近年也有茹清静分两期四型进行辨治[22]。

《登革热诊疗指南(2014年第2版)》[23]及2018年《中国登革热临床诊断和治疗指南》[5]均认为本病属中医“瘟疫”范畴,可参照温病学“疫疹”“湿温”“暑温”“伏暑”等辨证论治,分为三期、四证型,即急性发热期(湿热郁遏,卫气同病),极期(毒瘀交结,扰营动血;暑湿伤阳,气不摄血),恢复期(余邪未尽,气阴两伤)。但也有学者认为指南提出此辨证论治方案缺乏大样本循证医学证据支持,以及登革热与“疫疹”“湿温”并不能完全等同。余锋等[24]检索常用中文数据库从建库至2018年1月1日间与登革热证型相关的文献,对其中符合标准的2 639例登革热病例的证型进行统计,笔者在此基础上又检索更新近几年文献,发现证型使用最多的前三位为卫气同病、湿热阻遏和气分热盛,提示热邪、湿邪是本病发病的重要诱因。但需强调的是,个体因感受疫疠毒邪而发病,不同个体中医证型可能不同,且治疗过程中证型亦在动态变化,可顺变也可跳变,如卫气同病失治误治可导致热入营血而变为气血两燔,进展演变至阳气暴脱,故在疾病发病过程中的证型转化有待进一步深入研究。

4 登革热的中医治则治法

登革热传变迅速,症状多变,各医家思想流派存在差异,导致在治则治法上呈现多样化。刘仕昌提出不对湿热疫和暑热疫进行区分,概括本病治疗的基本原则为清瘟疫解热毒[10]。李惠德[16]认为清疫解毒、祛湿化瘀为本病的治疗原则,并主张先期而治,即多数医家之共识“先安未受邪之地”,卫分证候显著时要提前考虑邪热将深入气分,解表同时需兼清气热;气分证候明显时需注意邪热有入营分之势,治疗当兼以泄热清营;营分证候突出则应考虑邪热入血分之可能,用药当兼顾凉血散热[25]。何世东[21]提出本病传变迅速,初始即出现卫气同病,随即卫分证候不见而气血两燔证出现,故治疗时不可限于“在卫汗之可也”,应在积极透表解肌的同时清热祛湿,另可兼以驱邪。徐家明[9]、彭玉林等[15]则根据分期分证型随证施治。

上述统计中证型使用频率最高的前三位为卫气同病、湿热阻遏和气分热盛,常见治则治法分别为清暑化湿、透表解肌[1];清热化湿、辟秽化浊[24];清热保津、宣郁透邪[26],治疗原则总体以清解疫毒、凉血化瘀为主,兼以扶正解表。选方用药则多以“银翘散”辛凉透邪;“白虎汤”清泻气分;“犀角地黄汤”清解热毒;“半夏藿香汤”化湿和胃[27]。而分期分型论治与上述随证施治不同,根据登革热的病程进展改变治则治法并更换方剂或更有针对性的发挥中医药在登革热各阶段治疗中的作用。笔者根据2018年《中国登革热临床诊断和治疗指南》[5],结合近年来研究进展,综合得到登革热分期分型论治参考如下。①发热期:温热郁湿,卫气同病[28],治法多见清暑化湿,透表解肌,选用方药多以甘露消毒丹、达原饮等加减。②极期:a. 毒瘀交结,扰营动血[29],治法多为解毒化瘀,清营凉血,选用方药多以清瘟败毒饮加减;b. 暑湿伤阳,气不摄血[30],治法多为温阳、益气、摄血,选用方药多以附子理中汤、黄土汤加减;③恢复期:余邪未尽,气阴两伤[31],治法多为清热化湿,健脾和胃,选用方药多以竹叶石膏汤、生脉饮加减。

5 登革热的中药研究现状

登革热的中医证素包括“湿、热、毒、瘀”,各医家辨证论治时所选用方药多有区别,用药种类繁杂。刘荃乐等[32]对文献中用于治疗登革热的中药进行频次分析,居于前5位的中药为甘草、连翘、银花、赤芍、板蓝根,此几种药物均具清热解毒功效。而药物组合包括A(连翘、甘草、葛根、半夏、柴胡、人参);B(知母、栀子、大青叶、水牛角、板蓝根、黄芩、石膏);C(银花、生地黄、牛蒡子、白茅根、竹叶);D(牡丹皮、赤芍、生地黄、白茅根),分别与小柴胡汤/柴葛解肌汤、清瘟败毒饮、银翘散和犀角地黄汤的常用药物对应。现代药理研究发现小柴胡汤可解热镇痛、抗炎、调节免疫[33];张丰荣等[34]从网络药理学角度研究发现清瘟败毒饮的作用靶点主要在抗病毒、抗炎、调控细胞增殖等;银翘散则具有解热、抗炎抗病毒、中和体内内毒素等药理作用[35];网络药理学预测犀角地黄汤具有抗癌、护肝、调节免疫、改善炎症微环境、调节代谢等作用位点[36]。

随着近几年现代药物技术的发展,中成药制剂广泛应用于临床。诸多研究发现,一些中成药制剂单独或联合中药汤剂治疗登革热效果显著。陈兆喜[37]对应用清气凉营汤治疗登革热进行临床观察,得出清气凉营汤联合西药能够有效缩短患者的退热时间,提高患者血小板、白细胞计数并预防出血等并发症。刘美[38]采用醒脑静注射液治疗本病发现其可显著改善患者症状且具备良好的安全性。李敬武等[39]将银翘散和柴葛解肌汤联合应用于登革热早期治疗亦有良好疗效,更具有改善预后及降低重症发生风险的作用。

另外近年来也逐渐开始有一些基于中药方剂、注射液以及中药提取物的体内外基础实验,例如针对凉膈散[40]、痰热清注射液[41]、甘草正丁醇提取物[42]等的研究,从基础实验层面探究验证其对登革病毒的抑制作用,也有学者基于转录组测序技术从分子机制方面进行探索,证实新加香薷饮合柴葛解肌汤加减治疗登革热的分子机制可能与调节炎症、自身免疫应答相关的基因和信号通路有关[43]。

6 问题与前景

建立客观且具有中医学特色的登革热临床疗效评价体系是亟待解决的关键问题。目前关于中医药治疗登革热的疗效评价大多使用西医的评价体系,但中医药是通过整体调节改善全身症状发挥其优势。完全抛开中医的“证”,仅用西医的指标进行中医的疗效评价会直接导致失去中医自身优势。借鉴PRO量表的研究模式有可能建立符合中医自身特点的临床评价方法,从多维角度充分反映中医药对登革热患者的治疗作用[44]。

目前针对登革热的治则治法也尚未形成统一标准。登革热作为一种由蚊媒病毒感染导致的急性传染病,西医目前尚无特效疗法。而中医药在防治传染病方面具有独特优势,比如在面对不明原因的突发急性疾病时,不需要耗时的病原学检测,仅靠辨证论治即可在患者发病的最初阶段迅速开展治疗,从而改善预后。但目前针对登革热的治则治法各医家多有自己的理论,临证遣方用药繁杂多样。笔者认为可考虑建立登革热中医专科大数据平台,使中医医家们丰富的临床诊疗经验及思想可以被记载和输出,从而得到有效的继承和发扬,同时平台也应包括登革热中医药临床、科研数据库及数据分析挖掘系统,进行诊疗方案互通、诊疗规律探讨、科研数据更新等,从而进一步完善登革热中医诊疗方案。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。