失眠的短期治疗药物：地达西尼

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。

2023年11月29日，国家药品监督管理局官方网站显示1类创新药—地达西尼胶囊获批上市，用于失眠患者的短期治疗。地达西尼的上市为失眠患者提供了新的治疗选择。

地达西尼属于苯二氮?类药物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂①，通过部分激活GABAA受体，产生促进睡眠的作用。地达西尼最早由德国公司合成，我国药企获得了其在中國区域的独家专利许可和开发权。其后，经过十几年的努力，2021年，地达西尼胶囊的Ⅲ期临床顺利试验完成，并达到主要终点和次要终点；以此为基础，该药于2022年成功申请上市。接下来，我们就简单地聊聊这种新上市的药物。

一、失眠及治疗现状

我们先说说地达西尼的适应证—失眠。失眠是最为常见的睡眠问题，既可以是一种疾病，也可以是一种症状。我们今天所说的失眠，通常指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，依然对睡眠时间和（或）质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验，其主要症状表现为入睡困难（入睡潜伏期超过30分钟）、睡眠维持障碍（整夜觉醒次数≥2次）、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少（通常少于6.5小时），同时伴有日间功能障碍，如疲劳、情绪低落或激惹、躯体不适、认知障碍等。根据病程长短，失眠可以分为短期失眠（病程＜3个月）和慢性失眠（病程≥3个月）。需要注意的是，对于部分失眠症状反复出现的患者来说，应由医生按照每次出现失眠持续的时间来判定是否属于慢性失眠。

近年的流行病学研究显示：在我国，有45.4%的被调查者在过去1个月中曾经历过不同程度的失眠。长期失眠不仅影响个体的正常生活和工作，同时也会增加罹患各种健康问题的风险。失眠治疗的总体目标是：①改善睡眠质量和（或）增加有效睡眠时间；②恢复日间社会功能，提高生活质量；③防止短期失眠转化成慢性失眠；④减少与失眠相关的躯体疾病或与精神疾病共病的风险；⑤尽可能避免包括药物在内的各种干预方式带来的负面效应。

失眠的干预方式主要包括心理治疗、药物治疗、物理治疗和中医治疗。目前，国内临床治疗失眠的药物主要为苯二氮?受体激动剂，包括地西泮、艾司唑仑、氯硝西泮等苯二氮?类镇静催眠药（有一定依赖性）以及唑吡坦（国内1995年上市）、扎来普隆和右佐匹克隆等非苯二氮?类镇静催眠药。由于苯二氮?类药物大多具有耐药性、依赖性和成瘾性等不良反应，正逐渐被非苯二氮?类取代。此外，还有褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。

在此，需要强调：处方药如加巴喷丁、喹硫平、奥氮平等治疗失眠的临床证据薄弱，不推荐作为失眠治疗的常规用药；抗组胺药物（如苯海拉明）、普通褪黑素以及缬草提取物等非处方药虽然具有催眠作用，但是现有的临床研究证据有限，不宜作为治疗普通成人失眠的常规用药；同时，酒精（乙醇）也不能用于治疗失眠，提醒广大“酒友”理性。

二、地达西尼的药理作用及临床疗效

GABA是中枢神经抑制性神经递质之一，研究发现其与焦虑、紧张、抑郁等情绪变化有关。GABA受体共有3种亚型，即A（GABAA）受体、B（GABAB）受体和C（GABAC）受体。其中，GABA与GABAA受体结合后，受体上的氯离子通道开放，氯离子内流进入神经元，最终可使神经元的兴奋性降低。GABAA受体有α1等16种以上的亚基，这些亚基可以随机组成不同类型的GABAA亚型，其可以在中枢神经系统特异性地表达。

针对失眠人群的研究发现，他们的GABAA受体活性及表达都有异常，认为通过激活GABAA受体可以改善睡眠，最终治疗失眠。苯二氮?类药物能非选择性激动GABAA受体上不同的α亚基，具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用，对焦虑性失眠患者的疗效较好。但是，这类药物易产生耐药，且有依赖性和成瘾性。新型非苯二氮?类药物对GABAA受体上的α1亚基更具选择性，具有与苯二氮?类药物类似的催眠疗效；同时，由于半衰期短，次日药物残余效应也被最大程度降低，产生依赖风险较低。但是，这类药物如果长期服用也会出现耐药、药物依赖，许多使用者停药后可出现明显的戒断症状，包括失忆，焦虑、渴望、失眠和癫痫发作。

作为治疗失眠障碍的1.1类小分子新药，地达西尼是GABAA受体的部分激动剂/部分正向别构调节剂。别构调节剂的优势包括：特异性高，副作用更低；调节受体的活性，而不是完全激动（或消除）。地达西尼通过选择性作用于GABAA受体α1亚型，可以抑制中枢神经系统，从而起到催眠作用。进一步地说，其既能对受体产生激活作用并迅速抑制神经系统，又能避免过度激活受体而产生深度抑制，引发神经系统不良反应。与传统的苯二氮?类GABA受体完全激动剂相比，地达西尼引起耐受性、运动障碍、后遗效应、身体依赖性、乙醇相互作用、记忆力损伤等不良反应的风险小，具有较为明显的优势。

地达西尼的上市基于一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期（JX202001）研究。研究中，经地达西尼治疗后，失眠障碍患者均达到了主要终点和次要终点。研究终点主要为双盲治疗期第13/14 晚整夜多导睡眠图（PSG）监测的平均总睡眠时间（TST）。研究共纳入546例受试者，结果显示：在1.5 mg和2.5 mg剂量下，地达西尼分别增加总睡眠时间33.1分钟和45分钟，分别减少入睡后的觉醒16.7分钟和25.7分钟，分别减少持续睡眠的潜伏期17分钟和20.7分钟，并分别减少觉醒次数1.2次和2.6次，均显著有效。两种剂量都改善了睡眠质量，且早晨自测嗜睡与安慰剂没有差异，耐受性良好，同时没有报告严重或意外的不良事件。

三、服用地达西尼注意事项

地达西尼是对传统失眠治疗药物的重要改进，可以改善服药者白天的精神状态。不过，需要强调的是，虽然地达西尼治疗失眠的短期疗效已经被临床试验所证实，但长期应用仍需承担药物不良反应、成瘾性等潜在风险。

2023年9月6日，根据《麻醉药品和精神药品管理条例》有关规定，国家药品监督管理局、公安部、国家卫生健康委员会决定调整麻醉药品和精神药品目录，同时将地达西尼列入第二类精神药品目录，自2023年10月1日起施行。

总之，针对失眠药物治疗的关键，不仅在于把握获益与风险的平衡，同时还要兼顾药物是否容易获取，以及患者的经济负担和依从性。